LDL-aferezis a klinikai habilitált egyetemi docens gyakorlatban Dr. Harangi Mariann habilitált egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

A primer hypercholesterinaemiák prevalenciája Magyarországon (fő) Polygénes gyakori, 1 :50 200,000 Monogénes Familiáris hypercholesterinaemia (FH1) 80-95% Heterozygota FH (HeFH) (kb. 1 :500) 20,000 Homozygota FH (HoFH) (kb. 1 :1,000,000) 9-10 Familiáris Ligand-Defektív Apo B (FH2) 3-10% Heterozygota (kb. 1:700) 14,000 PCSK9 gain of function mutációk (FH3) 2% ? (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 defektus)

A familiáris hypercholesterinaemia lehetséges külső manifesztációi xanthelasma arcus corneae tendon xanthoma tendon xanthoma

A familiáris hypercholesterinaemia kardiovaszkuláris manifesztációi Korai ischaemiás szívbetegség kialakulása Akut myocardiális infarktus Perifériás artériás betegség - különösen dohányzókban Ischaemiás stroke – intima – media távolság (IMT) már gyermekkorban megnő Aorta stenosis

Az LDL-receptor útvonal ApoB defektus (binding ligand) 3-10% LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a Internalizáció PCSK9 defektus 2% LDLR visszahelyeződik a basolaterális felszínre Ligand-receptor komplex disszociációja az endosomában LDLR szintézise és érése az ER-ben és a Golgi apparátusban LDL degradáció a lysosomában A LDLR transzkripciójának szteroid-mediált regulációja PCSK9: Proprotein konvertáz subtilisin/kexin 9 típus Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214

Autoszomális domináns hypercholesterinaemiák Familiáris hypercholesterinaemia 1, 2 és 3 altípus FH1 FH2 FH3 defektus LDL ↑ gén LDL-R ApoB PCSK9 Seidah NG and Prat A. Journal of Molecular Medicine 2007

A klinikai és a genetikai nomenklatúra familiáris hypercholesterinaemiában genotípus homozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára homozigóta összetett heterozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt génekből kettő mutációjára heterozigóta heterozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára heterozigóta ismeretlen A betegnél az FH-t okozó jelölt gének egyikében sem igazolódott eltérés fenotípus súlyos Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese közötti, és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető enyhe Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosát nem haladja meg paradox Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese közötti, de FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja nem észlelhető vagy normál ill enyhén emelkedett LDL-C szint és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető külső manifesztáció: tendon xanthoma, xanthelasma vagy arcus corneae kardiovaszkuláris manifesztáció: korai kardiovaszkuláris megbetegedés jelenléte klinikai értékelés alapján Fahed AC and Nemer GM. Nutr Metabol 2011;8:23.

Dutch Lipid Network Kritérium rendszer Családi anamnézis: első fokú rokonnál fiatal korban CAD vagy PAD első fokú rokonokban ín xanthomák, vagy arcus corneae jelenléte Anamnézis: nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt CAD nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt stroke, vagy PAD Fizikális vizsgálat: ín xanthomák jelenléte bármely életkorban arcus corneae jelenléte 45 év alatt Laborvizsgálatok: LDL > 8,5 mmol/l LDL 6,5-8,4 LDL 5,0-6,4 LDL 4,0-4,9 + HDL és TG szint normális DNS analízis Kimutatható mutáció az LDL receptor génjében Biztos a diagnózis, amennyiben az elért pontszám magasabb, mint 8. Valószínű: 6-8 pont Lehetséges: 3-5 pont 1 2   6 4 8 5 3 Am J Epidemiol September 1, 2004 vol. 160 no. 5 407-420

A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins) ACD-A oldat ACD-A pumpa vérpumpa DALI adszorber oszlop + _ ApoB100 tartalmú lipoprotein részecske poliakrilamid gyöngy ApoA1 tartalmú lipoprotein részecske A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins)

Az LDL aferezis indikációi Magyarországon (2010) Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL-C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

S.L. (67 éves ffi) Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis keringészavar szerepel. 2005.05.31-én készült szívizom perfúziós SPECT vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét mutatta; revascularisatio nem történt. Előző terápia: rosuvastatin 20 mg, ezetimibe napi 10 mg Gyógyszerallergia: nem ismert Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.: bátyja. Dohányzás: neg. Alkohol: neg.

Δ% DALI1 DALI2 DALI3 TC -39,5 -45,7 -47,1 LDL-C -58,7 -64,7 -62,5 Lp(a) -64,5 -67,7 -71,2 1 3 2

T.L.K. (52 éves nő) 1987. Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje 11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van. 2012.03.27-i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n intimasclerosis. Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg Gyógyszerallergia: nem ismert. Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia: éapja., hyperlipidaemia: fia Dohányzás: neg. Alkohol: neg. 2012.04.11. LDL receptor gén mutáció analízis A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta formában.

Δ% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 chol -45,5 -44,8 -46,2 -30,9 -49,4 -38,9 -45,4 -44,7 -49,3 -46 -46,8 LDL-C -54,3 -50,5 -34,0 -58,3 -50,7 -50,9 -47,3 -57,1 -54,4 -56,5 Lp(a) -58,9 -72,6 -70,2 -41,4 -69,1 -68,3 -72,7 -57,8 -65,9 -72,4 -73,3 mmol/l 10 11 3 4 7 8 9 1 2 5 6

A kezelések hatékonysága (TLK) Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin) kiindulási „időátlag” Változás (%) Chol (mmol/l) 12,82 7,48 -41,7 LDL-C (mmol/l) 10,86 5,67 -47,8

B.J. (53 éves ffi) Anamézisében 1981-ben appendectomia, a ’80-as években TIA miatti neurológiai kezelés, 1993-óta ismert hypertonia, 1993-ban lezajlott AMI, 1994-ben, ill. 1995-ben elvégzett CABG, 2003. óta ismert köszvény szerepel. 2010. okt-ben kontroll coronarographia mko. véna graft occlusioját mutatta, collateralis telődés miatt interventiora nem volt szükség. Echocardiographián infero- és postero-hypokinesis került leírásra. Jelenleg a beteg maximális dózisú kombinált rosuvastatin+ezetimib (40 mg Xeter és 10 mg Ezetrol) kezelésben részesül, mely mellett legutóbbi laboreredményei: 2012.10.03 Triglicerid: 5.7 mmol/L <1.7 Koleszterin: 10.7 mmol/L <5,2 HDL-C: 1.3 mmol/L >1.00 LDL-C direkt: 7.3 mmol/L <3.4 ApoB: 2.26 g/L <1 Lp(a): 31 mg/L <300 A beteg nem diabeteses, euthyreoid, normál súlyú. Vesefunkciós paraméterei alapján II.st. chr. veseelégtelenségben szenved (GFR: 37 ml/p/1.73m2), GGT 151 U/l. A családi anamnézisből kiemelendő az apai nagybácsi AMI-ja. Xanthoma, xanthelasma egyéb bőrtünet nem észlehető. Nem dohányzik. Alkoholt nem fogyaszt. A klinikai kép és a családi anamnézis, valamint a laborleletek alapján primer eredet, elsősorban familiáris hypercholesterinaemia heterozygota állapot véleményezhető, melyet a krónikus veseelégtelenség okozta szekunder lipideltérések színeznek.

Δ% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 chol -45,6 -36,8 -39,4 -37,5 -46,6 -43,6 -48 -46,3 -40,7 -42,9 LDL -56,5 -27,0 -49,1 -53,7 -57,6 -57,7 -61,5 -62,2 -59,3 -65,3 -49,2 Lp(a) -3,4 -41,2 -4,4 mmol/l 5 3 1 11 8 6 9 12 7 10 4 2

A kezelések hatékonysága (BJ) Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin) kiindulási „időátlag” Változás (%) Chol (mmol/l) 10,7 7,08 -33,83 LDL-C (mmol/l) 4,42 -37,57

A beteg (G.K.): A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb betegség nem szerepel. Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált hyperlipidaemiája és enyhe hepatopathiája miatt. Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az összkoleszterin szint 33.1 mmol/l volt. Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472 U/l. A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesült. Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100, és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál tartomány feletti volt.

A beteg (G.K.): Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2. Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul, familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű. Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a vizsgálatok időpontjában nem észlelhető LDL receptor gén mutáció analízis (2012.10.26.)  A detektált eltérés: c.1060+10G>C csere a 7-es intronban, heterozigóta formában. Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát.   A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis ultrahang nem igazolt stenosist. Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint emelkedés alakult ki. A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDL-aferezis kezeléseket (LA) végeztünk.

G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei

LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után Small dense LDL subclasses kezelés előtt kezelés után LDL-apheresis előtt után Változás (%) oxLDL ng/ml 1068.5 835.8 -21.8

Eddig…. A jövőben…. 6 engedélyezett beteg 32 kezelés 2 betegnél enyhe bradykinin reakció Súlyos szövődmény nincs Irodalmi adatoknak megfelelő hatékonyság A jövőben…. További betegek bevonása Összehasonlítás más aferezis eljárásokkal A hosszú távú hatékonyság követése