Biszfoszfonát alkalmazása vesebetegekben Dr. Szűcs Gabriella DEOEC Belgyógyászati Intézet Reumatológiai Tanszék

Csont és vese Korral összefüggő problémák Osteoporosis + vesefunkció beszűkülés Vesebetegség + szekunder csontelváltozások Kezelés: Csont v. vese mindkettő Gyógyszerek mellékhatása Osteoporosis kezelés  vesekárosodás Vesebetegség kezelése (pl. steroid)  fokozott osteoporosis

Osteoporosis RANKL Prefúziós CFU-GM RANK oszteoklaszt OPG Sokmagvú A csökkent ösztrogénszint emelkedett RANK Ligand szintet eredményez Aktivált oszteoklaszt In patients with PMO, the loss of adequate estrogen production can lead to an excess of RANK-L.1 Excess RANK Ligand can increase bone resorption and lead to osteoporosis.2 Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Oszteoblasztok Csontképződés Csontfelszívódás Boyle WJ, et al. nyomán módosítva (Nature. 2003;423:337-342).

Supplemental Information Key Point Images show micro-CT scans of normal and osteoporotic paired iliac crest bone biopsies in a patient at 53 and 58 years old. Supplemental Information Osteoporosis is a skeletal disorder characterised by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue, predisposing a person to an increased risk of fracture1-3. Bone density and structural integrity dictate bone strength1. Accelerated bone remodelling can result in net bone loss creating structural fragility and susceptibility to fractures3,4. Bone macroarchitecture (shape and geometry), microarchitecture (trabecular and cortical architecture), matrix and mineral composition, degree of mineralisation, microdamage accumulation, and rate of bone turnover all contribute to the structural properties of bone1,3,4. References: 1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consensus Statement. JAMA 2001;285:785-795. 2. Sambrook P, et al. Lancet 2006;367(9527):2010-2018. 3. Heaney, RP. Bone 2003;33:457-465. 4.Chavassieux et al. Endocrine Reviews 2007;28(2):151-164.

Vesebetegség www.lfhk.cuni.cz/patfyz/Intranet/12.html

www.thedrugmonitor.com/RIT97.html

Normál csont Osteomalacia Osteoporosis Hyperparathyreosis

TERÁPIA  CSONTTÖRÉSI RIZIKÓ CSÖKKENTÉSE fokozott törési rizikó Osteoporosis Renalis osteodystrophia » csontszövet mikroarchitektúrája károsodik TERÁPIA  CSONTTÖRÉSI RIZIKÓ CSÖKKENTÉSE fokozott törési rizikó Csigolya Csont struktúra

Osteodenzitometria (DEXA) dual energy X-ray absorptiometry Felszínre vonatkoztatott ásványi anyag tartalom g/cm2 Corticalis és trabecularis csonterősség becslése Alkar Radius Mid 33% Ultradistal Proximalis femur nyak Teljes csípő AP L1 – L4

A biszfoszfonátok sejtszintű hatásmechanizmusa A biszfoszfonátok ( ) kötődnek a csontszövet hidroxiapatit kristályaihoz Csontreszorpció esetén a biszfoszfonátok felszabadulnak a csontmátrixból Az osteoclastok felveszik a biszfoszfonátokat Az osteoclastok aktivitása csökken Az osteoclastok apoptózisa fokozott A biszfoszfonátok pirofoszfátanalógok lévén nagy affinitással kötődnek a csontszövet hidroxiapatit kristályaihoz, elsősorban az aktív csontújraépítés területein. Felszaporodnak a csontállományban. Osteoclast kiváltotta csontbontás esetén felszabadulnak, Felveszik az osteoclastok Gátolják az osteoclastok aktivitását, fokozzák az osteoclastok apoptózisát. Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:97–106

Figure 2 Models for bisphosphonate targeting of (A) osteoclasts and (B) macrophages Dunstan CR et al. (2007) Therapy Insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease Nat Clin Pract Oncol 4: 42–55 doi:10.1038/ncponc0688

Biszfoszfonátok struktúrája N-t nem tartalmazó vegyületek: Toxikus ATP-analógok osteoclastok apoptózisa HA-hoz való kötődés (bone hook) OH R1 OH O = P C = P O OH R2 OH A biszfoszfonát vegyületek a természetes pirofoszfát szintetikus analógjai, közös jellemzőjük a P-C-P váz. A P-C-P váz „csonthorogként” viselkedik, a hidroxiapatit kristályhoz kapcsolódik, főleg az aktív újraépítés területein. Ellentétben pirofoszfát P-O-P kötésével, a P-C-P kötés rendkívül ellenálló enzimatikus hidrolízissel szemben, ami a biszfoszfonátok tartós jelenlétét okozza a csontszövetben. Az R1 oldallánc határozza meg a vegyület kötődési affinitását. Leherősebb a kötődés, ha OH-csoport van ezen a helyen. Affinitás az oldalláctól függően: OH>H>nincs oldallánc group>Cl. Az R2 oldallánc a biológiai aktivitásért, azaz az antireszorptív hatásért felelős. Általánosságban elmondható, hogy a nitrogén-tartalmú oldalláncok hatásosabbak (az etidronát és a clodronát még nem ilyen, a ábrán szereplők mind N-tartalmúak, un. aminobiszfoszfonátok). Az etidronát biológiai aktivitását 1-nek véve, az ibandronát antireszorptív aktivitása 1000-10000 közötti (kb 4000x). Elvileg pirofoszfátanalóg lévén gátolhatják a mineralizációt (a pirofoszfátok természetes mineralizációs inhibitorok). Ez a hatás inkább a P-C-P kötéstől függ, ugyanakkor az egyre potensebb rezorpciógátlók kifejlesztésével nagyságrendekkel kevesebb molekula elegendő a terápiás hatás kialakításához, tehát a mineralizációgátlással klinikai szinten gyakorlatilag nem kell számolni. Biológiai (antiresorptiv) aktivitás N-tartalmú vegyületek: Mevalonát útvonalfehérje-prenilációt gátol osteoclastok reszorpciós tevékenysége csökken osteoclastok apoptosisa gyorsul

Biszfoszfonátok Közös jellemzők: a szervezetben nem metabolizálódnak per os – rossz felszívódás (0,6-0,7%) a felszívódott 60%-a gyorsan kötődik, a többi a vesén keresztül kiválasztódik –glomerulus filtratio + aktív tubularis secretio Csontban akkumulálódik: félélet idő: >10év Ca- és D-vitamin-pótlás szükséges

Biszfoszfonátok Alendronát Rizedronát Ibandronát Zoledronát Dózis 10 mg/nap 70 mg/hét 5 mg/nap 53 mg/hét 150 mg/hó 3 mg/3 hó 5 mg/év Bevitel módja per os intravénás inj. intravénás inf. 15-20 perc BMD- javulás gerinc: 7-8% csípő: 5% csigolya: 3-6% gerinc: 5% csípő: 3-4% gerinc: 4-5% csípő: 3,1-3,5% Markerek csökkenése 50-70% 40-60% 65-83% Törési kockázat csigolya: -47% csípő: -50% csigolya: -41-49% csípő: -40-60% csigolya: -77% csípő: -41% Mellékhatás oesophagitis, gyomorégés, nyelési fájdalom felső GI irritáció ritkább első iv.: akut fázis reakció - paracetamol mellett jó influenzaszerű tünetek myalgia Hatástartam tartós - tartós - kisebb „maradék hatás” Compliance rossz jobb 100%

Problémák

Eset riportok: Szignifikáns nephrotoxicitás normál vesefunkciójú betegekben Nagydózisú pamidronát v zoledronát kezelés

Perazella et al, 2008, Kidney International

Pamidronát: Collapsing FSGS direkt podocyta károsodás visceralis epithelialis sejtek – nincs végső differenciálódás Podocyta és tubularis epithelium fokozott proliferatioja Zoledronát direkt tubularis epithelium toxocitás

Perazella et al, 2008, Kidney International

Napi gyakorlat – biszfoszfonát kezelés osteoporosisban

Corticosteroid alkalmazása relatív rizikó 2.5 mg/nap – ≥ 7.5 mg/nap Nonvertebralis törés 1.33 Csípőtáji törés 1.61 0.99  2.27 Alkar törés 1.09 Vertebralis törés 2.6 1.55  5.18

Zoledronic acid N=272 n (%) HORIZON: Overall AEs By Primary System Organ Class With ≥ 10% Incidence Treatment Sub-population Primary system organ class Zoledronic acid N=272 n  (%) Risedronate N=273 n  (%) Total no. of patients with an AE 211 (77.6) 186 (68.1) Musculoskeletal and connective tissue disorders 102 (37.5) 84 (30.8) Infections and infestations 87 (32.0) 73 (26.7) Gastrointestinal disorders 83 (30.5) General disorders and administration site conditions 74 (27.2) 36 (13.2) Nervous system disorders 34 (12.5) 22 (8.1) Injury, poisoning and procedural complications 30 (11.0) 21 (7.7) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 27 (9.9) 29 (10.6) Skin and subcutaneous tissue disorders 26 (9.6) Overall AEs By Primary System Organ Class With ≥ 10% Incidence Treatment Subpopulation The overall percentage of patients affected by adverse events was higher in the zoledronic acid group than the risedronate group. The greatest between-treatment difference was in the ‘general disorders and administration site conditions’ primary system organ class. This difference was mainly driven by a higher incidence of pyrexia and influenza-like illness in the zoledronic acid group: Pyrexia: zoledronic acid, 11.8%; risedronate, 4.4% Influenza-like illness: zoledronic acid, 5.5%; risedronate, 1.1%. The most frequently affected primary system organ classes were ‘musculoskeletal and connective tissue disorders’, ‘infections and infestations’, ‘gastrointestinal disorders’, and ‘general disorders and administration site conditions’. Data on file, Novartis

Renal Laboratory Values/Change Meeting Pre-specified Criteria Treatment Sub-population Zoledronic acid Risedronate N n (%) 9-11 days visit Increase in serum Cr>0.5mg/dL 267 1 (0.37) 264 1 (0.38) Treatment emergent CrCL<30 mL/min1 0 (0.00) 263 2 (0.76) CrCL decreases ≥30% with baseline value ≤60mL/min2 26 21 At any time during the study 268 4 (1.49) 3 (1.12) 2 (0.75) 32 29 Renal Laboratory Values/Change Meeting Pre-specified Criteria Treatment Subpopulation The percentage of patients in whom absolute renal laboratory values or changes in renal laboratory values of potential concern were identified was low in both treatment groups at the day 9-11 post-infusion visit and at any time during the study. There was no evidence of a difference between treatment groups in the incidence of these safety endpoints. Data on file, Novartis 1N = # of pts with baseline CrCL ≥ 30mL/min and at least one post-visit 2N = # of pts with baseline CrCL ≤ 60mL/min and at least one post-visit

Renal Event Incidence by Baseline Creatinine Clearance (2) Treatment Sub-population Visit / lab test Baseline creatinine clearance (mL/min) Zoledronic acid N n (%) Risedronate Last visit Creatinine clearance < 30 mL/min >=30 - < 35 1 1 (100.00) 1 (100.00) 35 - < 40 2 0 (0.00) 40 - 50 6 4 > 50 - < 60 11 12 >=60 248 249 All patients 268 267 1 (0.37) Renal Event Incidence by Baseline Creatinine Clearance (2) Treatment Subpopulation One patient met the pre-specified renal laboratory abnormality criterion of treatment-emergent creatinine clearance <30 mL/min at the final visit (12 months). This risedronate-treated patient had low creatinine clearance at baseline. The numbers of patients with low creatinine clearance (<60 mL/min) at baseline were similar in the two treatment groups (zoledronic acid, n=20 [7.46%]; risedronate, n=18 [6.74%]). Data on file, Novartis N is the number of patients with baseline and at least one post-baseline measurement at the specified visit as determined by safety window. n is the number of patients who reported the event at least once at the specified visit as determined by safety window.

Change in creatinine clearance per year (mL/min/year) Creatinine clearance† éves alakulása ibandronate vs placebo*(DIVA vizsgálat) 150 100 50 –50 –100 –150 Change in creatinine clearance per year (mL/min/year) Placebo 2.5 mg 0.5 mg/3 1mg/3 2mg/3 2mg/2 3mg/3 daily months months months months months oral IV IV IV IV IV Treatment group †Estimated by the Cockroft-Gault formula *Box and whisker plot of individual values DIVA, MF4411, MF4380 and MF4470 data on file

Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben Korral összefüggő 2-4 st. krónikus veseelégtelenségben (KVE) nincs szignifikáns nephrotoxicitás törési rizikó csökkenés hasonló a normál vesefunkciójú populációhoz (Jamal et al.)

Új vertebrális törés Serum creatinin szint

Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben Intravenás biszfoszfonátok (ibandronát és zoledronát) biztonságos : GFR >30-35 mL/min/1.73 m2 Nincs bizonyíték, hogy a KVE a javasolt dózisok mellett tartósan romlik Kevés betegnél lehet átmeneti serum creatinin emelkedés (+0.5 to 2.0 mg/dL) Ibandronate – legkisebb nephrotoxicus rizikó

Dialízis + Ibandronat Bergner et al. 2008, J Nephrol. 16 beteg ESRD IV ibandronát kezelés BMD szignifikánsan ↑ Csont turnover markerek 

Osteoporosis kezelése Csontresorptio gátlók Biszfoszfonátok Ösztrogének raloxifen (SERM) Stroncium ranelate Kalcitonin anabolikus steroidok tiazid diureticumok Csontépítést serkentők Teriparatid Stroncium ranelate anabolikus szteroidok Megfelelő Ca-bevitel D-vitamin-ellátottság Fizikai aktivitás

Cél: csonttörési rizikó csökkentése KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!