A secunder hyperparathyreosis Etiológia Pathomechanizmus Következmények Terápiás opciók Prof. Dr Reusz György Semmelweis Egyetem

Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

Ca és foszfátanyagcsere zavara krónikus urémiában

Slatopolsky S KI 1999: 73, s14-19

Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók A szelektív D vitamin receptor aktiváció további pozitív hatásai

Hypophosphatemiával járó kórállapotok XLH, ADHR, OOM, Közös jellemző Izolált tubuláris foszfáttranszport defektus (=egyéb tubuláris transzportzavar hiánya: glukóz, bikarbonát, aminosavak) alacsony serum P szint Ca, PTH és 1,25 DHVD normális Kóros csontanyagcsere Alkalikus foszfatáz emelkedett Rachitis, aránytalan alacsony növés, osteomalácia A dismorphia a konvencionalis D vitamin/calcitriol és per os P terápia mellett is megmarad

Kiegészítő adatok Hyperphosphatemia: tumoral calcinosis Izoláltan emelkedett se P Extraossealis meszesedések XLH „tükörképe”

Meszesedés „tumoral calcinosisban” kezelés előtt és alatt

a P transzporterek zavara Hibás hormonális szabályozás A foszfát homeosztázis zavarát okozó, elméletileg lehetséges mechanizmusok a P transzporterek zavara (6p ill. 5q35, NPT1 ill. NPT2-2a) Hibás hormonális szabályozás foszfát ürítést szabályozó hormon ill. receptor (G protein mech.) mutációja? a fenti hormont aktiváló ill. lebontó enzimek szabályozása?

Experimentális adatok Vesetranszplantáció (egér) Hypvese egészséges egészséges egészségesvese Hyp Hyp Humán megfigyelés nővér fiútestvér (FHR és CRF) FHR megmarad (Morgan, Arch Intern. Med. 1974) Parabiosis egészséges és HYP egér között HYP dominál (!), minden állat HYP fenotípusú lesz ENDOKRIN HATÁS

PHEX gén: a metalloproteáz család tagja = Phosphateregulating gene with Homology to Endopeptidases on the X chromosome glycopeptidek nagy extracelluláris katalitikus területtel PHEX: (Hypothesis) Phosphatonin (PTN=foszfát ürítő hormon) lebontása IC EC

ADHR: FGF23 FGF család tagja, Lokalizáció: 12p13 TIO-k egy részében jelen van RXXR motívumban mutáció: akadályozza az enzimatikus lebontást: Stabil molekula, tartós FGF23 hatás Schiavia SC Moe OW: Phosphatonins: a new class of phosphate-regulating proteins Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:423±430

FGF 23 hatása a P transzportra Schavi SC and Kumar R: The phosphatonin pathway: new insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004, 65: 1-14

FGF23 = Phosphotonin (PTN) ? PHEX, FGF23 és XLH Egészséges XLH osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

FGF23 = Phosphotonin (PTN) ? PHEX, FGF23 és ADHR Egészséges ADHR osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

FGF23 = Phosphotonin (PTN) FGF23 = Phosphotonin (PTN)? PHEX, FGF23 és tumor indukálta osteomalácia (TIO) Egészséges TIO osteoblast TUMOR SEJT Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

FGF23= Phosphotonin (PTN) ? PHEX, FGF23 és “tumoral calcinosis (TC)” Egészséges TC ? osteoblast osteoblast ? Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

Az új molekulák kórélettani jelentősége Speciális „alkalmazási” terület: urémia

Se P és FGF 23 urémiában

FGF 23 és PTH urémiában

Az FGF23 és a vesefunkció összefüggése veseelégtelenségben és transzplantációt követően FGF23 és a kreatinin clearence N=40; r2=-0.6; p<0.0001 FGF23 és a vese elégtelenség stádiuma

A posttranszplantációs alacsony foszfát és D vitamin hiány oka: „tercier hyper-phosphatoninemia?” Bhan, I et al: Post-transplant hypophosphatemia: Tertiary ‘Hyper-Phosphatoninism’? Kidney International (2006) 70, 1486–1494

FGF 23 és PTH interakció Serum Ca CaSR VDR

GFR, D vitamin szintézis, hyperparathyreosis ördögi köre

FGF23 - Klotho – 1alfaHidroxiláz További élettani és kórélettani adatok FGF23 - Klotho – 1alfaHidroxiláz interakciók

FGF23 KO állat Növekedésbeli elmaradás Generalizált calcinosis Gyors öregedés, korai pusztulás

Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás

Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás *Az FGF23 hiánya generalizált kalcifikációhoz vezet *Az FGF23 és 1-alfa-hidroxiláz együttes hiánya KIVÉDI ezt

A Klotho KO állatok A calcificatio a gyors öregedés Hasonló az FGF23 KO állathoz D vitamin intoxicatio (kontrollálatlan 1-alfa hidroxiláció) következménye

Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás

Vissza a klinikumhoz…

A P metabolizmus időbeli alakulása urémiában és TX után FGF23 PTH 1,25OHD P

Vascularis calcificatio 1. Hyperphosphatemia Hypercalcemia -Pi -Lipidek -Gyulladásos citokinek -BMP2 -Cbfa-1 - Egyéb 2. Csökkent inhibítor hatás - MGP - OPN - Fetuin/a2-HS- Glycoprotein - Pyrophosphat - Egyéb Ca X Pi 3. Csontképződés indukciója - Vascularis osteoblast/ Chondrocyta-szerű sejtek Vascularis simaizomsejt transformatio Vascularis calcificatio Keringő nucleatiós komplexek Apoptosis testek és necroticus törmelék Ca/Pi-al töltött Matrix vesiculumok 4. Sejthalál 5. Átépülő csont Calcimimetics, parathyroid hormone, and vascular calcification in chronic kidney disease Kidney International (2008) 74, 1229-1231. doi:10.1038/ki.2008.417

Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

Terápiás opciók a SHPTH kezelésére Csont mellékpajzsmirigy Serum Ca D vitamin Calcitriol SVDRA Se Ca calcimimetikum CaSR VDR Diéta P kötők Foszfát bevitel Se Pi Bél Vese

Az aktív D vitamin bimodális hatása a kardiovaszkuláris megbetegedésekre Carotis IMT (mm) hsCRP (mg/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) K kalc- kalc+ log kalcifikációs ráta+1 hsCRP (mg/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) Rukshana Shroff J Am Soc Nephrol 19: 1239–1246, 2008.

Köszönöm a figyelmet