Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest

Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Dr. Winkler Gábor XVII. Debreceni Nephrológiai Napok 2012. 05. 31.

A progresszív béta-sejt vesztés már a kórismézés előtt megkezdődik A béta-sejt működés romlik, tekintet nélkül a T2DM (UKPDS-ben alkalmazott) kezelésére A progresszív béta-sejt vesztés már a kórismézés előtt megkezdődik 100 A kórfolyamat módosítása 80 Beta-Cell Function Declines Regardless of Intervention in Type 2 Diabetes1 This slide shows results from the UKPDS, which investigated beta-cell function of patients with type 2 diabetes who were still on their initial therapy—metformin, a sulfonylurea, or diet—at 6 years. The trends show that beta-cell function, as measured by the homeostasis model assessment beta-cell function (HOMA-B) declined over time regardless of therapy. Indeed these data can be extrapolated to show that the progressive loss of beta-cell function (dashed line) begins years before the diagnosis of type 2 diabetes mellitus is made. For all patients, beta-cell function was assessed using HOMA-B, a mathematical formula that uses the fasting insulin and glucose measurements to assess the degree of beta-cell function (and insulin resistance) that would account for a given person’s set of fasting insulin and glucose levels. 60 -sejt működés (%)* 40 sulfanylurea 20 diéta metformin –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 A kórismézéstől eltelt idő (év) *A béta-sejt működés homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva A UKPDS 16 Group: Diabetes 44: 1249–1258. 195. nyomán Reference: 1. UK Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: A progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

A GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérő hatástani sajátosságai Az ileum és a colon L sejtjei termelik A duodenum K sejtjei termelik Serkenti a -sejtek inzulinterme-lését Hatékonyan gátolja a gyomor -ürülést A gyomorürülést csak szerény mértékben befolyásolja Hatékonyan gátolja a glukagon secretiót Nem befolyásolja a glukagon secretiót Csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt Serkenti a -sejtek neogenesi-sét, gátolja apoptosisukat Insulinotrop hatása megtartott T2DM – ben Nincs hatása a táplálékfelvételre és a testsúlyra Feltételezhető -sejt növekedést serkentő hatása Insulinotrop hatása hiányzik T2DM-ben Drucker, DJ: Diabetes Care 26: 2929–2940. 2003.

A GLP-1 analógok / R agonisták vs DPP-4 gátlók GLP-1R analóg / agonista DPP-4 gátló Alkalmazása Sc. injekció Per os GLP-1 koncentráció Farmakológiás Fiziológiás Hatásmechanizmus Portalis glukóz sensor aktiváció GLP-1 Nem GLP-1 + GIP Igen  Inzulin szekreció +++ +  Glukagon szekréció ++ Gyomorürülés Gátolja +/- Súlycsökkenés Semleges Beta-sejt tömeg növekedés Preklinikai vizsgálatokban Hányinger, hányás Esetleges immunogen. Slide 26 GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors The overlapping and distinct properties of GLP-1R agonists vs DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes are contrasted in this table. These agents exhibit similar actions on the islet beta cell. GLP-1 also inhibits glucagon secretion. GLP-1 and GIP have contrasting actions on weight loss and gastric emptying.1-4 The side-effect profile is also different, with GLP-1R agonists exhibiting a much greater tendency to produce gastrointestinal side effects.3 References: 1. Riddle MC, Drucker DJ. Emerging therapies mimicking the effect of amylin and glucagon-like peptide 1. Diabetes Care. 2006;29:435–449. 2. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100. 3. Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov Today. 2005;10:703–710. 4. Sinclair EM, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: New therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabet. 2005;12:146–151.

Incretin válasz csökkent Incretin aktivitás megnyújtása A DPP-4 gátlása fokozza az incretin aktivitást és javítja/helyreállítja az inzulin:glukagon arányt 2DM-ben  Inzulin  Glukagon Hyperglykaemia Incretin válasz csökkent Károsodott sziget működés T2DM  Insulin  Glukagon Kedvezőbb glykaemiás kontroll Incretin aktivitás megnyújtása Javuló sziget működés DPP-4 inhibitor Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM Patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) have an imbalance in their insulin:glucagon ratio, which is largely responsible for hyperglycemia.1 By inhibiting dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) and prolonging incretin activity, this imbalance can be corrected and glycemic control improved, as shown by the schematic on this slide.2 Pancreatic islet dysfunction is considered a prerequisite for T2DM. The activity of both β-cells and -cells is impaired such that insulin secretion is decreased and glucagon secretion is increased. In addition, patients with diabetes have reduced concentrations of circulating incretins. This impairment exacerbates the defects in insulin and glucagon secretion because incretins act to stimulate glucose-sensitive insulin response and suppress glucagon release.1,2 By inhibiting DPP-4, incretin activity can be prolonged, leading to increased levels of active incretins. As a result, glucose-sensitive insulin and glucagon responses are corrected, and glycemic control is improved.2 References Unger RH. Alpha- and beta-cell interrelationships in health and disease. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)—a novel approach to treat type 2 diabetes. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73. DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

√ √ √ ■ White, JR jr: Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: Pharmacological Profile and Clinical Use Clinical Diabetes Volume 26 (No 2): 182-185. 2008.

A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaiban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

A DPP-4 gátlók szerkezeti különbségei Béta-amino amid származék Szaxagliptin (BMS/Astra Zeneca) Hydroxy-adamantyl származék N O OH NH2 F O NH2 N Sitagliptin (MSD) Béta-amino amid származék Vildagliptin (Novartis) Glycinyl-cyanopyrrolidin N O H N O N O NH2 Linagliptin (Boehringer Ingelheim) Xanthin vázas Alogliptin (Takeda) Pyrimidine-dione 10 10

Gliptinek szerkezeti sajátosságok alapján Peptidomimetikus szerkezetűek - vilda-, alo-, szaxagliptin Nem-peptidomimetikus szerkezetűek - sita-, linagliptin Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódók - sita-, alo-, linagliptin Kovalens kötődéssel kapcsolódók - vilda-, szaxagliptin

Szitagliptin: gyors disszociáció Vildagliptin: lassú disszociáció A vildagliptin egy szubsztrát jellegű enzimblokkoló, amely kovalens kötéssel hosszabb ideig tartó DPP-4 gátlást eredményez Szitagliptin: gyors disszociáció Vildagliptin: lassú disszociáció GLP-1 GLP-1 DPP-4 Szubsztrát jellegű blokkoló** GLP-1 GLP-1 Kompetitív gátló* DPP-4 GLP-1 GLP-1 A szitagliptin kötés időtartama: < 30 másodperc A vildagliptin kötés időtartama : 55 perc DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1. Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488–499; Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29; avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233. *Szitagliptin vagy alogliptin. **Vildagliptin vagy szaxagliptin.

Vildagliptin a DPP-4 „tartós szubsztrátja” Inhibitor: Inhibitor + DPP-4 K-1 K1 Inhibitor: DPP-4 complex GLP-1: (substrate) GLP-1 + DPP-4 K-1 K1 GLP-1: DPP-4 complex K2 fast Inactive GLP-1 Vildagliptin is a Slow Substrate for DPP-4 Inhibitors of human dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) bind to the enzyme to form a DPP-4:inhibitor complex. Glucagon-like peptide-1 binds to DPP-4 as its substrate and, following a cleavage, quickly dissociates from the enzyme in its inactive form.1 However, vildagliptin is not strictly a DPP-4 inhibitor. It is a slow substrate of DPP-4, displaying tight-binding kinetics with very slow dissociation rates (K2) compared with GLP-1: the vildagliptin/DPP-4 complex dissociates slowly, giving a long duration of inhibition and excellent in vivo potency due to its strong binding to DPP-4.1 As a consequence of the tight-binding mechanism, a lower concentration of vildagliptin is needed for the same duration of inhibition as with a simple inhibitor. Reference Burkey BF, et al. Vildagliptin displays slow tight-binding to dipeptidyl peptidase (DPP)-4, but not DPP-8 or DPP-9. Poster 0788 presented at EASD 2006. Vildagliptin: (slow tight-binding substrate) Vildagliptin + DPP-4 K-1 K1 Vildagliptin: DPP-4 complex K2 slow Inactive vildagliptin DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011. 13 13

A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői sita- (MK0431) vilda- (LAF237) szaxa- (BMS477118) lina- (BI1356) T max (óra) - 4,0 1,75 2,0 3,0 Terminalis T1/2 (ó) 12,4 2,0-3,0 2,5 (3,1*) -131 Biohasznosulás (%) 87 85 67 30 Elsődl.metabolit 6 5 1 Aktív metabolit Eliminatio - hepatikus CYP3A4, CYP2C8 CYP3A4 - enteralis (%) 13 4,5 22 84 - renalis (%) 75 Interakció** Igen Napi dózisok száma 1 (2) 2 Napi dózis 100 mg 50-100 mg 5 mg 2,5 mg * az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

Kovalensen kötődő DPP-4 gátló (vildagliptin) tar- tósan gátolja a plasma DPP-4 aktivitását DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 He, YL, et al: Clin Pharmacokinet 46: 577-588. 2007.

A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - dózis egyenérték Metabolizmusukban hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

Gliptinek speciális betegcsoportokban sita- vilda- szaxa- lina- Vesebetegség - enyhe (GFR60) dózis dózis dózis dózis - közepes ( 30) ½ ½ ½ dózis - súlyos ( 15) ¼ ½ ½ dózis - végstádium - ½ ? dózis Májbetegség - enyhe dózis dózis dózis dózis - közepes dózis - - - Idős kor (75 év) körülte- dózis elővigyá- klinikai kintően zatosság tapaszt.Ø

Célkitűzés 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 2TDM- es betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát, tolerabilitását és hatékonyságát

Moderate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 m2 Severe RI GFR 30 ml/min/1,73 m2 Vildagliptin add on, 50 mg qd

A vizsgálat következtetései Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő ke-zelés kiegészítésére adott vildagliptin bizton-ságossági profilja hasonló volt a placebóhoz kö-zépsúlyos- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es betegekben A vildagliptin statisztikailag és klinikailag szignifi-káns mértékben csökkentette a HbA1c-t közép –súlyos- és súlyos veseelégtelen betegeken is

A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - dózis egyenérték Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatio - aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

 A DPP-4 gátlók jelenlegi indikációi √ * (a hatályos alkalmazási előírások alapján) Alkalmazás Mono-terápia MET kombi- náció SU kombi- náció TZD kombi- náció Hármas kombináció MET+SU Hármas kombináció MET+TZD Inzulinnal kombi- nációban Szitagliptin Orális tabletta  Vildagliptin Törzskönyvezés folyamatban, hamarosan kihirdetésre kerül   Szaxagliptin* Linagliptin √ * *A szaxagliptin 30 ml/min GFR értékig adható 24

A különböző DPP-4 gátlók hatásosságának összehasonlítása (az alkalmazási előírásokban megengedett indikációkban) HbA1c % vildagliptin (2x50mg) sitagliptin (1x100mg) szaxagliptin (1x5mg) linagliptin (1x5mg) -- Monoterápia -0,5 -0,7 -0,6 – 0,8 -0,6-0,7 Kettős kombináció -1,1 -0,6 (1x50mg) -0,7 -0,7 -0,6 -0,8 -0,7 -0,6 -0,64 -- Metforminnal Sulfanylureával TZD-vel Hármas kombináció -- engedélyezés alatt -0,9 -0,8 -0,62 Met+SU Met+TZD Inzulin terápia kiegészítése -- -- -- -0,6

Összefoglalás: a DPP-4 gátlók A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos eszközei Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció) Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü –lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővé Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminá-ciójú származékok monoterápiás adása további előnyt jelenthet

Köszönöm a figyelmet !