Hypertonia és diabetes krónikus vesebetegségben Prof. Dr. Kiss István egyetemi tanár Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil , Budapest

A krónikus vesebetegek kardiovaszkuláris kockázatának és terápiás lehetőségeinek aktualitásai Tradicionális Gyulladásos Endothel dysf. Vaszkuláris „csontosodás” Oxidatív stressz Adipokinek Urémia (volumen, szimp.id.akt. fehérje-energia) Urémia-CVD

European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) 3.7.2 Chronic kidney disease Hypertension, dyslipidaemia, and diabetes mellitus are common among patients with CKD. They are major risk factors for the development and progression of endothelial dysfunction and atherosclerosis, and contribute to the progression of renal failure—yet these patients tend to be less intensely treated than patients with normal renal function. Inflammatory mediators and promoters of calcification are increased and inhibitors of calcification are reduced in CKD, which favours vascular calcification and vascular injury. Microalbuminuria increases cardiovascular risk two- to four-fold. A decreasing GFR is an indicator of increased risk for CVD and all-cause mortality. In a large cohort study, anaemia, decreased GFR, and microalbuminuria were independently associated with CVD and, when all were present, CVD was common and survival was reduced. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/esh092.

Hypertonia és diabetes krónikus vesebetegségben XVII. DEBRECENI NEPHROLOGIAI NAPOK ,2012. május 30. - június 2. ORSZÁGOS TOVÁBBKÉPZŐ TANFOLYAM A krónikus vesebetegek kardiovaszkuláris kockázatának és terápiás lehetőségeinek aktualitásai (az MSD támogatásával) 2012. június 1. Hypertonia és diabetes krónikus vesebetegségben Dr. Kiss István egyetemi tanár Geriátriai Tanszéki Csoport Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Dél-budai Nephrologiai Központ Szent Imre Kórház, Nephrologia-Hypertonia Profil és B.Braun Avitum 1.sz. Dialízisközpont

DR. KISS ISTVÁN Dr. Kiss István az alábbi gyógyszergyártó cégeknél, illetve képviseleteknél szaktanácsadói, vagy szakértő tevékenységet végzett, vagy szakmai tanácsadó testületi tag, vagy oktatásért, továbbképző előadásért előadói díjat kapott, vagy szakmai-tudományos programot vezetett, illetve vezet. Abbott Laboratories Kft.; Amgen Kft.; Bayer Schering Pharma Magyarország; Boehringer Ingelheim Pharma Kereskedelmi Kft.; EGIS Gyógyszergyár Nyrt.; Genzyme Kft.; GlaxoSmithKline Kft.; Johnson&Johnson Janssen-Cilag Kft.; MSD Pharma Hungary Kft.; Novartis Hungaria Kft.; Novartis-SANDOZ Kft.; Pfizer Kft.; Pharma-Regist Kft.; Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt.; Roche Magyarország Kft.; Sanofi-aventis Kft.; Servier Hungaria Kft.; Shire Kft.; TEVA Gyógyszergyár Zrt. Az előadó nyilatkozata a szakmai-tudományos szabadságáról: Ezt az előadást az MSD Pharma Hungary Kft. támogatta. Az előadásban közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD Pharma Hungary Kft. álláspontjától. Az esetleg megemlített bármilyen termék használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

xxxxxxx 2011 Védd a vesédet és óvd a szívedet 2010 Védd a vesédet, ellenőrizd a vércukorszinted 2009 Védd a vesédet, tartsd a vérnyomásod a normális szinten 2008 A csodálatos vese 2007 Krónikus vesebetegség: gyakori, káros és kezelhető 2006 Rendben van a veséd ?

Healthy Lifestyle – Healthy Blood Pressure 2012. május 17. Healthy Lifestyle – Healthy Blood Pressure

xxxxxxx 2011 Act on diabetes. Now. 14th of November 2011 Act on diabetes. Now. 2010 Let’s take control of diabetes Now 2009 Understand Diabetes and Take Control 2008 Diabetes in Children and Adolescents. No Time to Lose 2007 Diabetes in Children and Adolescents. Know the warning signs 2006 Diabetes Care for Everyone 2005 Diabetes and Foot Care 2004 Fight Obesity, Prevent Diabetes 2003 Diabetes could cost you your kidneys: Act now!

600.000 - 60.000 - 6.000

A krónikus vesebetegség, veseelégtelenség „mérőszámai” Magyarországon GFR < 60 ml/perc CKD 3-4 GFR < 30 ml/perc CKD 4 GFR < 10 ml/perc CKD 5 és 5D 600.000 - 60.000 - 6.000 Hypertonia Diabetes mellitus Obesitas Primér vesebetegség Belgyógyászat Diabetológia Nefrológia Hypertonológia egyéb Vesepótló kezelés Hemodialízis és peritonealis dialízis

A krónikus vesebetegség és veseelégtelenség kialakulása normál stádium-1 stádium-2 stádium-3 stádium-4 stádium-5 stádium-5D Hypertonia Diabetes mellitus Obezitas A családorvosnál történő jelentkezés szükségessége és a vesebetegség stádiuma Levey AS, Coresh J. Chronic Kidney Disease. Lancet 2011. augusztus 15. DOI:10.1016/S0140-6736(11)60178-5

A vesekárosodás mechanizmusa és következménye hypertoniában www.hypertensiononline.org Mechanizmus Következmény Intraglomeruláris hypertonia Hyperfiltráció Glomerular bazálmembrán károsodás, diszfunkció Mikroalbuminuria, Proteinuria Mezangiális sejtek hyperplasia Intrarenális gyulladásos folyamatok Endothel diszfunkció Simaizomsejt proliferáció Funkcionális GFR csökkenés Proteinuria Strukturális Glomularális bazálmembrán: szűrőfunkció, belső egyensúly változás Mezangiális mátrix és fehérjeszintézis növekedés Glomerulosclerosis Tubulo-interstitialis fibrózis www.hypertensiononline.org Mechanisms of Renal Damage in HTN The kidney can be both a contributor to and a target of hypertension. Systemic blood pressure elevation is associated with increased vascular tone due, in part, to decreased production or actuin of vasodilator molecules, such as endothelium-derived nitric oxide and prostacyclin, at the same time as there is either maintenance or increased production of vasoconstrictors, such as angiotensin II and endothelin-1. This imbalance is often termed endothelial dysfunction. Increased renal sympathetic nerve activity may contribute to vasoconstriction and augment tubular reabsorption of sodium. Many of the molecules promoting vasoconstriction also cause long-term effects on the nephron by promoting growth of vascular smooth muscle cells and mesangial cells, decreasing apoptosis, stimulating chemotaxis of vascular inflammatory cells into the vessel wall and the tubular interstitium, and stimulating the production of molecules that expand and alter the composition of the extracellular matrix in the mesangium and interstitium. The resulting glomerular hypertension can lead to glomerular basement membrane damage and proteinuria. Other conditions, such as diabetes mellitus, may contribute to the glomerular basement membrane damage caused by hypertension or may induce it independently through alteration of basement membrane proteins. Both glomerular hypertension and proteinuria are associated with oxidative stress that can cause activation of circulating leukocytes and their diapedesis into the vessel wall and interstitium, can stimulate the release of cytokines and growth factors that leads to extracellular matrix formation, progressive sclerosis of both the glomerulus and tubules, and ultimately loss of nephron units. When the compensatory capacity of the remaining nephrons is exceeded, renal function progressively deteriorates and renal failure develops. Vérnyomás www.hypertension.org

Glomerulosclerosis Artéria renalis sztenózis Microembolizáció ÉLETKOR 40. életévtől évente 1 ml/perc GFR csökkenés ÉLETKOR HYPERTONIA, DIABETES sérülés Atheromatosus plakk Artéria renalis sztenózis Microembolizáció Arterio-arteriolosclerosis Vesevérátáramlás csökkenése Tubulo-interstitialis atrophia Transzkapilláris nyomáscsökkenés Glomerulosclerosis Koagulációs kaszkád aktíváció Mezangiális sejt proliferáció és mezangiális mátrix növekedés VESEELÉGTELENSÉG Antitest lerakódás, cytokin és növekedési faktor termelődés, komplement aktiváció OBESITAS AUTOIMMUN VESEBETEGSÉG

A krónikus vesebetegség - nephropathia stádiumai

biopszia-szövettani elváltozás A krónikus vesebetegség súlyossága, mérhetősége és gyakorisága Magyarországon normál stádium-1 stádium-2 stádium-3 stádium-4 stádium-5 stádium-5D VESE ÁLLAPOT GFR ml/perc/1.73m2 Gyakoriság (%) 18-90 év közötti magyar hypertoniás populációban % 1. Egyéb renalis eltérések* >= 90 52 2. Enyhe veseelégtelenség (VE)** 60-89 34 3. Középsúlyos krónikus VE 30-59 13 4. Súlyos krónikus VE 15-29 0,7 5. Végállapotú veseelégtelenség < 15 0,01 HT,DM,VB >600.000 14% * Microalbuminuria, proteinuria, hematuria, structurális veseelváltozás (reflux, polycysta), biopszia-szövettani elváltozás ** enyhe veseelégtelenség egyéb renalis eltérés valamelyike nélkül: nem krónikus veseelégtelenség

A kardiovaszkuláris betegség kialakulásának valószínűsége a GFR függvényében - Cardiovascular Health Study 60 ml/perc/1.73 m2 75 ml/perc/1.73 m2 Manjunath et al. Kidney Int 2003; 63: 1121-1129.

A krónikus vesebetegség kockázatértéke a GFR és albuminuria alapján normál stádium-1 stádium-2 stádium-3 stádium-4 stádium-5 stádium-5D Levey AS, Coresh J. Chronic Kidney Disease. Lancet 2011. augusztus 15. DOI:10.1016/S0140-6736(11)60178-5

A krónikus vesebetegség kialakulásának rizikója: CLUE Study Haroun MK et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2934-2941.

A vérnyomás és a végállapotú veseelégtelenség kockázatának kapcsolata: MRFIT-vizsgálat

Obesitas, hypertonia és vesebetegség Megnövekedett szimpatikus idegrendszeri aktivitás Fokozott renin-angiotenzin rendszer aktivitás Megváltozott intrarenalis fizikai hatások Visceralis obesitas - 35-40 Hgmm intraabdominális nyomás fokozódás Intrarenalis interstitialis hydrostaticus nyomásfokozódás Összenyomódik a Henle-kacs és a vasa recta Nő a tubuláris Na reabszorpció JE Hall et al.: Obesity-associated hypertension and kidney disease, Current Opinion Hypertens Nephrol 2003; 12: 195-200.

Hyperuricaemia, metabolikus szindróma, diabetes mellitus A metabolikus szindrómában észlelt hyperuricaemiát korábban a hyperinsulinaemiának tulajdonították, mivel az inzulin csökkenti a húgysav renalis excretióját Quinones et al, Am J Physiol 1995; 268: E1-E5. A hyperuricaemia azonban általában megelőzi a hyperinsulinaemia,  az obesitas és a diabetes kialakulását Nakagawa, et al. Nat Clin Pract Nephrol 2005; 1: 80-86. A hyperuricaemia okozta veseelváltozások: glomerulosclerosis, interstitialis fibrosis Mechanizmus: preglomerularis arteriola károsodás, következményes autoreguláció kiesés és glomerularis hypertonia A hyperuricaemia mind a microalbuminuria mind az azotaemia független prediktora mind normális vesefunkciójú egyénekben, mind diabetesesekben Lee et al, Hypertension 2006; 47: 962-967. Iseki et al, Am J Kidney Dis 2004; 44: 642-650.

Metabolikus szindróma és krónikus veseelégtelenség ATP III – metabolikus szindróma kritérium Bármely három a felsoroltak közül: Abdominális obezitás Triglycerid emelkedés HDL-koleszterin csökkenés Hypertonia Éhgyomri vércukor emelkedés ESRD WHO – metabolikus szindróma kritérium Inzulin rezisztencia (egy a felsoroltak közül): 2-es típusú diabetes mellitus, éhgyomri vércukor emelkedés, csökkent glukóz tolerancia + Kettő a felsoroltak közül: Hypertonia, antihypertensiv kezelés Triglycerid emelkedés HDL-koleszterin csökkenés BMI > 30 kg/m2 microalbuminuria Chen et al., Ann Int Med 2004; 140: 167-174. Grundy SM, Circulation 2004; 109: 433-438.

Hypertonia, hyperglycaemia, obesitas, hyperuricaemia – metabolikus szindróma Eskil Kylin (1889-1975), svéd belgyógyász volt. Munkásságát az artériás hypertonia tanulmányozásával kezdte. 1920-ban megvédett téziseiben a kiserekben fellépő nyomást elemezte. Nagyon fontos megfigyelése volt, hogy a szimpatikus idegrendszeri aktivitás befolyásolja a vérnyomást és a kalcium anyagcserét. 1923-ban írta le a hypertonia, hyperglycaemia, obezitás és hyperuricaemia által jellemzett szindrómát, amely megfelel a napjainkban jól ismert metabolikus szindrómának. Eskil Kylin (1889-1975) Kylin E. Studien über das Hypertoni-Hyperglycemi-Hyperurikemi-syndrom. Zentralblatt für Innere Medizin 1923;44:105-112. Sarafidis PA, Nilsson PM., J Hypertens 2006;24:621-626.

Az V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlása - 2011 Metabolizmus 2012; X (Suppl. A): különszám

Ajánlott célvérnyomás hypertoniás betegekben Időseknél 150/80 Hgmm alatt ?! A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk.: Kiss I., Hypertonia és Nephrologia 2009; Suppl.

A hypertoniabetegség nem gyógyszeres kezelése X X X A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk.: Kiss I., Hypertonia és Nephrologia 2009; Suppl.

Az abdominális elhízás és halálozás összefüggése végállapotú veseelégtelen, dializált betegekben PARADOXON ? Stevens, J et al. New Engl J Med 1998;338:1 Kalantar-Zadeh et al. Mayo Clin Proc 2010; 85: 991-1001.

A táplálkozás, diéta speciális szempontjai krónikus és végállapotú vesebetegségben, veseelégtelenségben Hypertonia Diabetes mellitus Kalcium-foszfát anyagcsere Lipid anyagcsere Fehérje egyensúly Kalória egyensúly Renalis anémia Ion-háztartás Aminosav, nyomelem és vitamin hiány Gyulladás, depresszió Dialíziskezelés modalitás Vesebetegség progresszió Sócsökkentés, zöldség gyümölcs fogyasztás – gyógyszer: hyperkalémia ! Szénhidrát bevitel – gyógyszer: hypoglycaemia Kalcium pótlás, D vitamin, foszforszegény diéta Zsírszegény diéta - ? (elsősorban triglicerid csökkentés) „fehérjeszegény diéta” (0,8g/tskg ---------------------------- fehérjepótlás, HS Kalóriaegyensúly ------------------------------------------------kalóriapótlás Vaspótlás, B12 vitamin pótlás, fólsav pótlás az erythropoietin kezeléshez Hyper és hyponatrémia, hyperkalémia Nyomelem pótlás ??, esszenciális aminosav pótlás, vitaminpótlás Gyógyszeres kezelés – fokozott figyelemmel a nutricionális mellékhatásokra Nem gyógyszeres kezelés: testsúlycsökkentés, fizikai aktivitás normál stádium-1 stádium-2 stádium-3 stádium-4 stádium-5 stádium-5D

Kardiovaszkuláris betegségek, kockázatok és krónikus vesebetegség CV kockázat: HYPERTONIA CKD stádium patofiziológia, epidemiológia összefüggés, terápia CKD stádium 1-2 ACE-gátló, ARB [A] célvérnyomás <130/80 Hgmm sófogyasztás < 2,4 g/nap [A] CKD stádium 3-4 szisztolés vérnyomás: független ACE-gátló, ARB [A] kockázat, mortalitás növelő célvérnyomás <130/80 Hgmm [B] CKD stádium 5 pulzusnyomás, stiffness célvérnyomás növekedés – fokozott halálozás predial <140/90 Hgmm vérnyomás-CV mortalitás között postdial < 130/80 Hgmm [C] „U” görbe összefüggés ACE-gátló, ARB [C] kiindulás szisztolés vérnyomás és mortalitás összefüggése első 2 év ? PARADOX EPIDEMIOLÓGIA ? csökkent vérnyomás – mortalitás nő

A dialíziskezelés utáni szisztolés vérnyomás hatása a halálozásra

A hypertonia betegség kezelése Metabolikus szindróma KALCIUM ANTAGONISTA + ACE-gátló ARB DRI DIURETIKUM Diabetes mellitus Obezitás Jermendy Gy. BB Centrális Vazodilatátor Időskori hypertonia (Izolált szisztolés) Krónikus veseelégtelenség Rezisztens hypertonia A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk.: Kiss I., Hypertonia és Nephrologia 2009; Suppl.

Kardiovaszkuláris betegségek, kockázatok és krónikus veseelégtelenség CV kockázat: DIABETES MELLITUS CKD stádium patofiziológia, epidemiológia összefüggés, terápia CKD stádium 1-2 CKD stádium 3-4 microalbuminuria fogyás [C] DM-nephropathia ACE-gátló, ARB [A] kockázat, mortalitás LDL <2,59 mmol/l [B] célvérnyomás <130/80 Hgmm [B] microalbuminuria csökkentés [C] hemoglobin A1c < 7,0% [A] CKD stádium 5 ISZB, HF, nincs adat a vércukor és CV mortalitás összefüggésére

Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patients-centered approach. Position statement of the American Diabetes Assicoation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, doi:10.1007/s00125-012-2534-0. 2012. február 24.

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patients-centered approach. Position statement of the American Diabetes Assicoation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, doi:10.1007/s00125-012-2534-0. 2012. február 24.

A diabeteses és hypertensiv nephropathia kezelése TERÁPIÁS CÉLOK Vércukor csökkentők Vérnyomás csökkentők RAAS gátlás ACE-gátló/ARB/komb. ACE-gátló dózisemelés Aldosteron antagonista adása Direkt renin gátló adása CA DIU Egyéb AGE csökkentés Proteinkináz C béta gátlás Sulodexide nephroprotectio Endothelin antagonista Thiazolidinedione Rho kináz gátló Histone deacetylase gátló Dyslipidaemia kezelése Húgysavszint ellenőrzése Testsúly ellenőrzés Sófogyasztás csökkentése Dohányzásról való leszoktatás Aszpirin+BB kezelés (CV esemény) ACE-gátló, ARB kezelés Diétás kezelés (szénhidrát, fehérje, K) Fizikai terhelés – kondicionálás Hypertonia célérték: 130/80 Hgmm Hemoglobin célérték: 10-12 g/dl Vércukor célérték: HbA1c < 7mmol/l Anémia, csontanyagcsere-zavar kezelése Minden felismert vesebetegségben szenvedő betegnél kerüljön sor nephrologiai szakvizsgálatra (jelenleg ez az arány 10%). Kinchen et al. Ann Intern Med 2002; 137: 479-486

Köszönöm a megtisztelő figyelmet !