Lipidanyagcsere-zavar krónikus veseelégtelenségben Prof. Dr. Paragh György DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen XVI. Debreceni Nephrológiai Napok, Debrecen, 2011. június 1-4.

Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben Összes koleszterin >6,2 mmol/l LDL-C >3,3 mmol/l HDL-C <0,9 mmol/l Triglycerid >2,3 mmol/l Átlagpopuláció 20% 40% 15% CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60% CKD 1-4 stádium 30% 10% 35% CKD-5 HD 45% CKD-5 PD 25% Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183. Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

Nephrosis szindróma Cholesterin  leggyakoribb lipideltérés Triglycerid  jelentős proteinuria esetén A lipid abnormalitás mértéke a betegség súlyosságával korrelál. Remisszió esetén azonnal csökken.(1) A lipidabnormalitás mértéke nem függ össze a kiváltó okkal.(2) (1) Wheeler DC: AM J Kidney Dis 1994;23:331-46. (2) Newmark SR: Mayo Clin Proc 1975;50:359-64.

Nephrosis szindróma A keringő LDL részecske nagyon magas. VLDL kevésbé emelkedett. HDL szint normális. HDL-2 csökken. HDL-3 nő (LCAT aktivitás csökken). LDL/HDL arány nő. Lp(a) nő. (1) ApoB többi apolipoproteinhez képest nagyobb arányban nő. (2) (1) Wheeler DC: AM J Kidney Dis 1994;23:331-46. (2) Joven J: N Engl J Med 1990;323:579-84.

Lipid abnormalitás nephrosis szindrómában LDL LDL Durva endoplazmatikus retikulum apoB LDL VLDL MÁJ LPL EPE HDL3 Extrahepatikus szövetek HDL2 Cholesterin LCAT Arghya Majumdar: Journal of the Royal Society of Medicine: 2000;93:178-182. Joven J: N Engl J Med 1990;323:579-84. Appel G: Kidney Int 1991;39:169-83.

A hypercholesterinaemia lehetséges oka nephrosis szindrómában Albumin és dextrán infúzió normalizálja a lipoprotein koncentrációt, ami arra utal, hogy az onkotikus nyomás inkább meghatározója a fokozott lipoprotein szintézisnek, mint a hypoalbuminaemia. Wheeler DC: Am J Kidney Dis 1994;23:331-46.

A hypercholesterinaemia lehetséges oka nephrosis szindrómában A kóros triglycerid katabolizmust elsősorban a vese albumin clearance határozza meg, mint a kolloid onkotikus nyomás. A fehérjék vesén keresztül történő vesztése nem teljesen tisztázott módon szabályozzák a lipid metabolizmust. Davics RW: J Clin Invent 1990;86:600-5.

Hypertriglyceridaemia lehetséges oka nephrosis szindrómában A károsodott metabolizmus inkább felel a fokozott hypertriglyceridaemiáért nephrosis szindrómában, mint a fokozott szintézis. VLDL  IDL  LDL. (2) Lpl LDL receptor mediált LDL és IDL felvétel csökkent.(2) (1) Warwick GL: Kidney Int 1991;40:129-38. (2) Warwick GL: Kidney Int 1991;40:129-38. Vega G: Kidney Int 1995;47:579-86.

A lipidanyagcsere exogen útja Keletkező chylomicron Chylomicron remnant apoC* apoE* FA Izomszövet HDL LPL apoC apoE FA Zsír Chylomicron remnant LRP* Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

A lipidanyagcsere endogen útja Nascent VLDL VLDL Apo B-100 TG, CE VLDLr* ApoE* ApoC* LRP* Izomszövet LDLr HDL-2* LPL LPL* TG FA CETP CE TG Zsír LDL IDL Hepatikus lipáz VLDLr* Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

HDL A lipidanyagcsere endogen útja Krónikus veseelégtelenségben észlelt trigylcerid gazdag lipoproteinek metabolizmusa A lipidanyagcsere endogen útja Nascent VLDL VLDL Apo B-100 TG, CE VLDLr* Végstádiumú vesebetegség növeli a triglycerid szintet és VLDL koncentrációt, mely a VLDL és kilomikron csökkent eltávolításával és az oxidatív remnantok felszabadulását hozza létre.(1) Csökkenti az LPL aktivitást A. Nő a plazma ApoC3/ApoC2 arány. (2) B. Hyperparathyreosis lipoprotein lipáz csökkenést okoz.(3) C. Károsodott HDL érés, inzulin rezisztencia, csökkent fizikai aktivitás, csökkent T4-T3 konverzió hozzájárul a lipoprotein lipáz aktivitás csökkenéséhez D. Ismétlődő heparin alkalmazás a hemodialízis során csökkenti az LPL mennyiségét azáltal, hogy elősegíti a raktárakból az LPL kiürülését. (4) Csökkent hepatikus triglycerid lipáz aktivitás A csökkent hepatikus lipáz aktivitás eredményeként LDL és HDL triglycerid tartalma nő. (5) Csökkent receptor aktivitás Csökkenti a VLDL receptor számot a zsírszövetben, vázizomba és a szívizom szövetben.(6) Csökken az LRP expresszió a vesében. Szignifikánsan csökken az LRP aktivitása a májban. (7) Csökken a VLDL és kilomikron apoE tartalma, mely csökkenti a kapilláris endotheliumhoz való kötődését, ami egy kritikus lépés az LPL-el való interakcióhoz. Ezen kívül csökken a VLDL receptorhoz való kötődése. Felhalmozódik az atherogen kilomikron remnant és IDL. Az acyl-CoA-diglycerol acyl –transzferáz (DGAT) katalizálja a diglycerid triglyceriddé alakulását, mely a triglycerid szintézis utolsó lépése. CKD-ban csökken a DGAT szintje.(8) Nagymértékű proteinuria esetén nő a DGAT aktivitása. (9) ApoE* ApoC* LRP* Izomszövet LDLr HDL-2* LPL LPL* FA TG CETP CE TG Zsír LDL IDL Hepatikus lipáz VLDLr* A lipidanyagcsere exogen útja Keletkező chylomicron Chylomicron remnant HDL FA LPL apoC apoE apoC* apoE* LRP* Izomszövet Zsír (1)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272., Attman PO: Kidney Int Suppl 2003;83:S110-S112., Kaysen GA Int J Artif Organs 2007;30:987-992. 2)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272., Attman PO: Kidney Int Suppl 2003;83:S110-S112. (3) Vaziri ND: Am J Physiol 1997;273:F925-F930. (4) Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272. (5)Attman PO: Kidney Int Suppl 2003;83:S110-S112. (6) Vaziri ND: Kidney Int 1997;51:913-919., Liang K: Kidney Int 1998;53:626-630. (7) Kim C: Kidney Int 2005;67:1028-1032. (8) Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2004;287:F90-F94. (9) Vaziri ND: Kidney Int 2004;66:262-267. Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

+ H D L REVERZ KOLESZTERIN TRANSZPORT FC CE LCAT* HDL2 Makrofág HDL3 Érett HDL ABCA1 FC CE Makrofág HDL2 LCAT* HDL3 SRA1+ LOX1+ CD36 SR-B1 Ox-LDL ApoB100 FC CE -Chain ATP szintáz PON GPX LCAT ApoA1 + ROS H D L LDL EPE Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

Krónikus vesebetegségben észlelt HDL eltérés 1. Csökken a szérum apoA1 és HDL koncentráció. (1) 2. HDL triglycerid tartalma nő.(1) 3. HDL érése károsodik (LCAT hiány). (1) 4. A lipidszegény pre- HDL aránya nő.(1) 5. Antioxidáns, gyulladásellenes és a reverz koleszterin transzport kapacitás csökken.(1) 6. Szérum albumin csökken. Csökken a HDL koleszterin tartalma. (2) 7. Fokozódik az ABCA-1 és ABCG-1 expressziója.(2) 8. CETP koncentráció vagy aktivitás hemodialízisben nem változik, peritoneális dialízisben és masszív proteinuriában csökken. (3) 9. Hepatikus triglycerid lipáz (HTL) aktivitás csökken.(4) 10. SRB-1 és endocytotic receptor hepatikus expressziója nem változik. (5) 11. Nephrosis szindrómában állatkísérletben SRB-1 szignifikánsan csökken. (6) 12. Paraoxonáz, glutation peroxidáz szignifikánsan csökken. Reverz koleszterin transzport Érett HDL ABCA1 FC CE Makrofág HDL2 LCAT* HDL3 SRA1+ LOX1+ CD36 Ox-LDL SR-B1 ApoB100 FC CE -Chain ATP szintáz PON GPX LCAT ApoA1 ROS + H D L (1)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272. Vaziri ND: J Renal Nutr 2010;20:S35-S43. Vaziri ND: Nat Rev Nephrol 2010;6:287-296. Attman PO: Am J Kideny Dis 1993;21:573-592. (2)Moradi H: Am J Nephrol 2009;147-154. Kim HJ: Am J Physiol Renal Physiol 2009;296:F1297-F1306. (3)De Sain-van der Velden MG: Kidney Int 1998;54:530-535. Vaziri ND: Kidney Int 2003;63:1964-1976. (4)Klin M: J Clin Invest 1996;97:2167-2173. Liang K: Kidney Int 1997;51:1933-1937. Sato T: Kidney Int 2003;64:1780-1786. (5)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272. (6)Sato T: Kideny Int 2003;64:1780-1786. LDL EPE Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

Krónikus vesebetegség Az ApoA1, PON, glutation peroxidáz csökken és ezáltal csökkenti az antioxidáns hatását, így fokozódik az oxidált LDL makrofágok általi felvétele és habossejt képződés. 2. A HDL oxidatív módosulása fokozódik, ezáltal gátolja a HDL ABCA-1 transzporterhez való kötődését. Moradi H: Am J Nephrol 2009;147-154. 3. A HDL hiány, mint az egyik legpotensebb antioxidáns faktor csökkenés hozzájárul az oxidatív stressz fokozódásához.

Anti-inflammatorikus HDL Pro-inflammatorikus HDL Szisztémás gyulladás Koronáriabetegség, diabetes mellitus, metabolikus szindróma, gyulladás, reumatológiai betegségek ROS Oxidált foszfolipidek Antioxidáns enzimek pl.: PON1, PAF-AH, LCAT sPLA-A2 ↓Antioxidáns enzimek Akut fázis proteinek Myeloperoxidáz apoA-1 ↓ apo A-1 Phospholipid monolayer ABCA1 Kémiailag módosult apoA-1 Megnövekedett koleszterin kiáramlás Megnőtt LDL oxidáció Thrombosis készség nő Extracellularis matrix degradáció fokozódik

Krónikus vesebetegség 4. A HDL mintegy potens gyulladás-ellenes komponens a plazmában, a CKD során történő csökkenés elősegíti a gyulladásos státuszt 5. Mivel a HDL kötődik az endotoxinokhoz és eltávolítja azokat, hiánya hozzájárulhat az endotoxinaemiához(1), gyulladáshoz és ahhoz, hogy az infekció kimenetele kedvezőtlenebb végstádiumú vesebetegekben. 6. A HDL antithrombotikus hatásának hiánya hozzájárul a thrombosis készséghez. (1)Szeto CC: Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:431-436. Goncalves S: Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788-2794.

Krónikus veseelégtelenségben észlelhető lipidabnormalitás következményei Csökken a lipid forrás a zsírsejtek és az izomsejtek számára az LPL aktivitás és a VLDL receptor szám csökkenése miatt. Ezek hozzájárulhatnak a cachexiához és a fizikai kapacitás csökkenéséhez 2. Az oxidációra hajlamos IDL, kilomikron remnant és triglycerid gazdag kicsi denz LDL felhalmozódása fokozza az atherosclerosist 3. Az oxidált LDL és foszfolipid immunsejteken a receptoraikhoz kötődve elősegíti a proinflammatorikus cytokinek és kemokinek kiáramlását és ezzel hozzájárulnak krónikus vesebetegségben észlelt gyulladásos folyamatokhoz 4. A keringő oxidált lipoprotein remnantok generalizálják és fenntartják az oxidatív stresszt az egész szervezetben és elősegítik a lipid peroxidációs reakciót Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!