A hypertonia és kezelése krónikus veseelégtelenségben Dr. Kulcsár Imre Markusovszky Kórház Nephrologia B.Braun Avitum 6.sz. Dialízisközpont Szombathely DNN 2011.

A hypertonia gyakorisága krónikus vesebetegekben átlagosan 80-85%-ban magasabb a prevalenciája, ha a testsúly nő feketéknél GFR csökken MDRD Study GFR (ml/perc/1,73m2) hypertonia gyakorisága (%) 85 15 65 95

A hypertonia pathomechanizmusa krónikus vesebetegségben Renoparenchymás betegségek Na-retenció → ECV expanzió (akár látható oedema nélkül is): ez a fő ok RAS aktiváció↑ (gyakran) – ischaemia indukálhatja (vascularis elváltozásokban) a szimpatikus vegetatív idegrendszer aktivációja ↑ NO szintézis károsodik, csökken a felhasználható NO (fokozott oxidatív stressz) intracelluláris Ca++ ↑ (sec. HPT) → vazokonstrikció / hypertonia EPO kezelés gyakori az izolált systoles hypertonia, a megnövekedett pulzulnyomás (aorta stifness ↑) a CKD betegek hypertoniája ún. „nondipper”

Natrium retenció glomeruláris betegségekben neprosis glomerulonephritis 2 tubuláris funkciózavar A gyűjtőcsatornák relatív rezisztenciája pitvari natriuretikus peptidre (ANP) – csökken a natriuresis. Fokozódó K-Na-ATP-ase pumpa aktivitás a corticalis gyűjtőcsatornákban (aktív Na-visszaszívás).

A krónikus vesebetegség progressziója Különböző vesebetegségek metabolikus faktorok (diabetes) hemodinamikai tényezők (hypertonia) intraglomeruláris hypertonia glomeruláris hypertrophia hyperfiltratio secunder FSGS proteinuria GFR ↓

A proteinuria jelentősége A proteinuria csökkentése lassítja a krónikus vesebetegség progresszióját MDRD study: a progresszió gyorsult, ha a proteinuria nagyobb volt REIN-2 study: a proteinuriát (és a GFR progressziót) a dihydropyridin alig befolyásolta (vs. ACEI). ROAD study: ACEI és ARB maximális antiproteinuriás dózisa jobban lassítja a GFR romlást, mint a konvencionális dózis Antihypertenzív szerek antiproteinuriás hatása ACEI vagy ARB: 35-45%-os csökkenés non dihidropyridin CCB: 25-30%-os csökkenés dihydropiridin CCB: + ? béta blokkolók, diuretikumok, alfa 1 blokkolók: 10-16%-os csökkenés spironolacton: további proteinuria csökkenés ACEI / ARB + diuretikum + sószegény étrend: a legjobb antiproteinuriás effektus ACEI+ARB: az antiproteinuriás hatás 18-25%-kal nő, de a túlélést nem vizsgálták (meta-analízis: Kunz, 2008)

Az antiproteinuriás kezelés célértékei < 500 mg/nap a redukció érje el a kiindulási érték legalább 60%-át

A renin-angiotensin-aldosteron rendszer gátlása lassítja a krónikus vesebetegség (CKD) progresszióját főleg korai stádiumban proteinuriás nephropathiában AIPRI study (benazepril) – nem diabéteses vesebetegek REIN trial (ramipril) – nem diabeteses vesebetegek AASK trial (ramipril) – hypertenzív nephropathia Chinese study (benazepril) – 3-4 stad. CKD Meta analízis (Jafar, 2001) – 11 randomizált, kontrollált vizsgálat – nem diabeteses CKD ACEI + ARB kombináció COOPERATE – a kombináció javítja a vese túlélését (?) (a vizsgálat többszöri újraértékelése szerint kétséges) ONTARGET – a mellékhatások növekedtek

Cél-vérnyomás krónikus vesebetegekben Ha a proteinuria nagyobb, mint 500 mg/nap (mások szerint 1000 mg/nap), a vérnyomás célértéke: <130/80 Hgmm. Ha a proteinuria kisebb, mint 500 mg/nap (vagy 1000 mg/nap), a vérnyomás célértéke: <140/90 Hgmm („strong recommendation”) a systolés vérnyomás célértéke <130-135 Hgmm („weak recommendation”) UpToDate 2011 JNC 7 K/DOQI

A hypertonia nem gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben alacsony sóbevitel (< 100 maeq/nap) túlsúly esetén testsúlycsökkentés fizikai aktivitás alkohol bevitel csökkentése alvási apnoe kezelése vérnyomást emelő készítmények elhagyása – ha lehet nonsteroidok, aspirin? oralis kontraceptivumok stimulánsok (energiaital, fogyasztószerek, amfetamin-származékok) cyclosporin? erythropoietin?

A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben Általános ajánlások I. A renoparenchymás hypertonia szekunder, azaz kombinált kezelést igényel. „Secundary hypertension should be considered in all patients with resistant hypertension.” Proteinuriás (>500 mg/nap) betegnél az 1. szer az ACEI vagy ARB. Non-proteinuriás betegnél a vesebetegség progressziója miatt „elvileg” bármilyen készítmény lehet első szer. Diuretikumra majdnem az összes hypertoniás vesebetegnek szüksége van. Javasolt elérni az ún. „száraz” súlyt: amelynél a további vízelvonás tüneteket okoz (kimerültség, ortostatikus hypotenzió, szöveti hypoperfúzió).

A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben Általános ajánlások II. Proteinuriában non-dihydropyridin kálciumcsatorna blokkoló (diltiazem v. varapamil) javasolt, non-proteinuriás betegnél tartós dihydropyridin. 4. szerként ajánlható a spironolactan: akár anti-proteinuriás szerként, akár antihypertenzivumként (még „low-renin” hypertoniában is képes tenzió csökkentésre) – ha hyperkalaemia vagy előrehaladott CKD miatt nem kontraindikált (12,5-25 mg). ACEI és ARB együttadását az UpToDate nem ajánlja (a COOPERATE revíziója alapján).

A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben I. ACEI, ARB Diuretikumok – perzisztáló volumen expanzió (látható oedema nincs, ANP↑, BNP↑) CKD 1-3 st : chlortalidone vs hydrochlorothiazid indapamide vs hydrochlorothiazid CKD 4-5 st : furosemid (napi 2x), torsemid (1x) CCB dihydropyridine: amlodipine non-dihidropyridine: verapamil diltiazem

A hypertonia gyógyszeres kezelése krónikus vesebetegségekben II. Aldosteron antagonisták – rezisztens hypertoniában gyakori a hyperaldosteronizmus mineralocorticoid receptor antagoniták (spironolactone, eplerenone) K-spóroló diuretikumok (amilorid, triamteren) Beta blokkolók: vasodilatator BB (nebivolol, carvedilol) Alfa adrenerg receptor blokkolók: prazosin, doxazosin, urapidil Centrálisan ható szerek: guanfacine, clonidine, metyldopa Vazodilatatorok: minoxidil, hydralazine

Az ACEI/ARB terápia legfontosabb mellékhatásai száraz köhögés: kininek, substance P, thromboxane, egyéb prostaglandinok ACEI mellett 3x gyakoribb, mint ARB adásakor GFR csökkenés / akut vesesérülés hyperkalaemia hypotonia (ARB mellett gyakoribb) angiooedema és anaphylaxia (ACEI 0,3%, ARB 0,1% - ONTARGET) carcinoma gyakorisága ACEI+ARB együttes adásakor nő (meta-analízis 324.000 pts/70 randomizált trial) 70 év felett óvatosan adandó terhességben nem adható

ACEI/ARB és GFR redukció A GFR csökkenés általában enyhe – oka a vas efferens dilatációja → intraglomeruláris nyomás ↓→ filtrációs nyomás↓ Kifejezett GFR csökkenés jelentkezhet, ezért ilyen esetekben 3-5 nappal az ACEI kezdése után kontrollálni kell a szerum kreatinin szintet: kétoldali arteria renalis stenosis hypertenzív nephrosclerosis szívelégtelenség APKD CKD idős kor (70 év felett), atherosclerosis ha volumen depletio van (exsiccosis, hasmenés, hányás, diuretikum) Ha a szérum kreatinin szint emelkedés 6-8 hét után nagyobb, mint 30%, akkor a kezelést be kell fejezni! (az esetek 5-10%-ában fordulhat elő).

Eredmények 12 hó múlva GFR átlag: 26,6 + 2,2 ml/perc/1,73 m2 The impact of stopping inhibitors of the renin-angiotensin system in patients with advanced chronic kidney disease Ahmed A K, Kamath N S, Kossi M, Nahas M NDT (2010)25: 3977-3982 52 tps – CKD 4-5. stad. – ACEI/ARB kezelésen, majd azt megszakítva életkor: 73,3 + 1,8 év DM: 46% Követés: a kezelés megszakítása előtt és után 12 hó GFR átlag: 16,38 + 1,0 ml/perc/1,73 m2 MAP: 90 + 1,8 Hgmm Eredmények 12 hó múlva GFR átlag: 26,6 + 2,2 ml/perc/1,73 m2 a GFR növekedés meghaladta a 25%-ot 61,5%-ban a GFR növekedés meghaladta az 50%-ot 36,5%-ban MAP: 94 + 1,3 Hgmm (p=0,02)

Konklúziók A krónikus vesebetegek szekunder hypertoniája rezistensnek tekinthető, ezért többszörös kombinációval kezelendő. Az ACEI/ARB, a diuretikum és a CCB szerek döntőek az antihypertenzív kombinációban. Az ACEI/ARB a leghatékonyabb antiproteinuriás terápia. Az ACEI/ARB kezelés hatékony a veseműködés hosszútávú progressziójának lassításában annak ellenére, hogy átmenetileg (vagy tartósan) csökkenti a GFR-t. Különösen igaz ez a krónikus vesebetegség korai stádiumaira ill. a proteinuriás nephropathiákra. Hydrochlorothiazid helyett megfontolandó a chlorthalidone vagy indapamide használata.

KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET