A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció fontossága 4-es típusú CRS esetén: kardiovaszkuláris hatások Dr. med. habil Kiss István orvos-igazgató, profilvezető főorvos, tanszékvezető egyetemi docens Főv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil, Budapest

A D-vitamin receptor (VDR) aktíváció fontossága XV. Debreceni Nephrologiai Napok – Országos Továbbképző Tanfolyam 4-es típusú cardio-renalis szindróma (CRS) és D vitamin receptor aktiváció 2010. június 4., Debrecen A D-vitamin receptor (VDR) aktíváció fontossága 4-es típusú kardiorenalis szindróma esetén: KARDIOVASZKULÁRIS HATÁSOK Dr. habil. Kiss István Geriátriai Tanszéki Csoport Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Dél-budai Nephrologiai Központ Főv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil és B.Braun Avitum Hungary Zrt. Nephrologiai Hálózat, 1.sz. Dialízisközpont

Kardiorenalis szindróma (CRS) 1-5. típusa új definíciós besorolás AHF vagy ADHF okozta AKI Szívműtéttel / szívgyó-gyászati beavatkozással összefüggő: AKI CIN CPB Billentyű beültetés 2. típus Krónikus szívelégtelenség (HF) (szisztolés vagy diasztolés) okozta: krónikus vesebetegség (CKD) krónikus vesebetegség (CKD) progressziója Vizelethajtó rezisztens oliguria Vesebetegséghez vezető szívelégtelenség Akut Cardio-Renal Syndrome (CRS) type 4 (chronic renocardiac syndrome). Type 4 CRS is characterized by a condition of primary CKD (eg, chronic glomerular disease) contributing to decreased cardiac function, ventricular hypertrophy, diastolic dysfunction, and/or increased risk of adverse cardiovascular events AHF, Acute heart failure; ADHF, Acute decompensated heart failure; AKI, acute kidney injury; CIN, Contrast-induced nephropathy; CPB, Cardiopulmonary bypass [F-PO1245] Cardiorenal Syndrome: Proposed New Classification for the Pathophysiological Interactions between the Heart and the Kidneys M. Haapio, A. House, C. Ronco HUCH, Helsinki, Finland; LHSC, London, Canada; St Bortolo Hospital, Vicenza, Italy Cardiorenal syndrome defined as a situation in which treatment of heart failure is compromised by simultaneously worsening renal function does not recognize the bi-directional nature of the relationship. To enable full consideration of the cross-talk between these organs, we have proposed a new classification for this syndrome. Our proposed classification takes into consideration the direction and aetiology of the pathological cascade, as well as the chronology. Cardiorenal Syndrome (CRS) General Definition: A pathophysiologic disorder of the heart and kidneys whereby acute or chronic dysfunction in one organ may induce acute or chronic dysfunction in the other organ. CRS Type 1 (Acute Cardiorenal Syndrome): Abrupt worsening of cardiac function (e.g. acute cardiogenic shock or decompensated congestive heart failure) leading to acute kidney injury. CRS Type 2 (Chronic Cardiorenal Syndrome): Chronic abnormalities in cardiac function (e.g. chronic congestive heart failure) causing progressive and permanent chronic kidney disease. CRS Type 3 (Acute Renocardiac Syndrome): Abrupt worsening of renal function (e.g. acute kidney ischaemia or glomerulonephritis) causing acute cardiac disorder (e.g. heart failure, arrhythmia, ischemia). CRS Type 4 (Chronic Renocardiac Syndrome): Chronic kidney disease (e.g. chronic glomerular disease) contributing to decreased cardiac function, cardiac hypertrophy and/or increased risk of adverse cardiovascular events. CRS Type 5 (Secondary Cardiorenal Syndrome): Systemic condition (e.g. diabetes mellitus, sepsis) causing both cardiac and renal dysfunction. As our aim with the new classification we stress the importance of interdisciplinary co-operation and deeper scientific approach to uncover the diversity of this syndrome. Friday, November 7, 2008, 10:00 AMPoster Session: Vascular Pathology (10:00 AM-12:00 PM) Poster Board Number: F-PO1245 Krónikus 4. típus CKD miatt megnövekedett CV mortalitás. Krónikus szívelégtelenség (HF) progresszió CKD következtében. Uraemiával összefüggő HF Volumenel összefüggő HF 3. típus AKI okozta AHF Volumen/uraemia okozta AHF vagy ADHF Renális ischemia okozta AHF vagy ADHF Szepszis/cytokin okozta AKI és szívelégtelenség Szív- és érrendszeri betegséghez vezető veseelégtelenség Haapio M, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245; Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39 AHF, akut szívelégtelenség; ADHF, akut dekomp. szívelégt.; AKI, akut vesekárosodás; CIN, kontrasztanyag okozta nefropathia; CPB, cardiopulmonalis bypass; HF, szívelégtelenség

KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus CKD 1–2. stádium CKD 3–4. stádium CKD 5.stádium–dialízis Glomerulo- interstitialis károsodás Sclerosis – fibrosis Cardialis remodelling Neurohromonalis rendellenességek Fokozott ischemiás kockázat Balkamrai hypertrophia Bal diasztolés dysfunctio Csökkent coronaria perfusio Gyulladás Koszorúsér és szöveti meszesedés Biomarkerek: Cardialis troponin Natriureticus peptidek Asszimetrikus dimetil-arginin Ischemia által módosított albumin Akiot fázis fehérjék Szérum amiloid fehérje A C-reaktív protein  Étvágy Akut fázis reaktánsok  Adipocyta termelődés  Inzulin rezisztencia Endothel dysfunctio Simaizom proliferatio LDL oxidáció Érelmeszesedés Oxidatív stressz Felgyorsult atherosclerosis Csont remodelling Izom anyagcsere A 4-es típusú CRS jellemzője az elsődleges CKD , amely hozzájárul a csökkent szívműködés, a bal kamra hypertrophia, diasztolés dysfunctio kialakulásához és/vagy a nemkívánatos cardiovascularis események kockázatának növekedéséhez Dohányzás Elhízás Hipertónia Diszlipidémia Homociszteinémia Krónikus gyulladás Veleszületett kockázati faktorok Szerzett kockázati tényezők Primér vesebetegség Diabetes mellitus Anémia, urémiás toxinok Ca és P rendellenességek Tápláltság, BMI Na és víz túlterhelés Krónikus gyulladás Anémia és malnutríció Ca és P eltérések Lágyrész meszesedés Na és víz túlterhelés EPO rezisztencia Urémiás toxinok Type 4 CRS is characterized by a condition of primary CKD contributing to decreased cardiac function, ventricular hypertrophy, diastolic dysfunction, and/or increased risk of adverse CV events. Physiologic interactions between heart and kidney in Type 4 CRS are shown in the slide and comprise chronic glomerular disease, contributing to decreased cardiac function, cardiac hypertrophy, or increased risk of adverse CV events. VDR activation is also an important marker and will be discussed in later sections. Krónikus gyulladás Monocyta stimuláció Mesterséges felületek Szennyezett oldatok Citokin termelés BMI, testtömeg index; EPO, erythropoietin; LDL, kis sűrűségű lipoprotein Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39

KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus A 4-es típusú cardio-renalis szindróma (CRS) jellemzője az elsődleges krónikus vesebetegség, amely hozzájárul a csökkent szívműködéshez, a bal kamrai hypertrophiához és/vagy a nemkívánatos cardiovascularis (CV) események fokozott kockázatához. A VDR aktiváció csökkenése a szekunder hyperparathyreosis (SHPT) kialakulásának fő patofiziológiai tényezője, és hozzájárul a krónikus vesebetegek morbiditáshoz és mortalitáshoz. A VDR aktiváció befolyásolja a csont- és a kardiovaszkuláris betegségek progresszióját és mortalitását.

KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA Silverberg D. Nephrol Dial Transplant 2003;18 (Suppl 2): ii7-ii12.

KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus D vitamin hiány D vitamin receptor aktíváció csökkenése Kardiovaszkuláris kockázat Terápiás lehetőségek

A D-vitamin fiziológiás hatásai

+ VDR aktivátor A VDR aktiváció és a renin-angiotenzin tengely (RAA) ANGIOTENZINOGÉN RENIN + A VDR aktiváció és a renin-angiotenzin tengely (RAA) ANGOTENZIN I ACE-gátló Kimáz ANGIOTENZIN II ARB ACEIs and ARBs cause the counter-regulatory increase in renin, which is likely deleterious. VDR activation directly inhibits renin at the transcription level. AT1 RECEPTOR Konstrikció Proliferáció ROS; gyulladás Fibrosis Aldoszteron Só és folyadék retentio Modosítás átvéve:: Giles TD. Blood Press Monit 2000;5(suppl 1):S3–S7

A D-vitamin szint és a myocardialis infarctus okozta halálozás összefüggése koszorúér betegekben

A D-vitamin szint és a myocardialis infarctus okozta halálozás összefüggése koszorúér betegekben

A D-vitamin hiány predictív értéke a halálos stroke-ra vonatkozóan

A perifériás artériás betegségek és a D-vitamin szint összefüggése

A D-vitamin szint és az albuminuria összefüggése (NHANES III)

A D-vitamin hiány és a kardiovaszkuláris betegségek összefüggése diabeteses, nephropathiás betegekben

A D-vitamin hiány és kardiovaszkuláris kockázat (Framingham vizsgálat)

A VDR aktiváció lehetséges hatásai a kardiovaszkuláris rendszerre Kardiális változások BKH regresszió A diasztolés és szisztolés működés javulása Vascularis funkció és meszesedés A VDR aktiváció és a Ca, P, PTH szint és hatás összefüggései A VDR aktiváció lehetséges direkt hatásai a cardiovascularis rendszerre

VDR aktiválás és BKH VDR KO egerekben cardiomyocyta hypertrophia alakul ki1 A VDR aktiváció* blokkolja az endothelin okozta hypertrophiát2 A VDR aktiváció* csökkenti a BK hypertrophiát HD betegekben3 A VDR aktiváció javította a BK szerkezetét és működését patkányokban és emberben egyaránt4 *1,25D alapján mért 1. Xiang W et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;288:E125–E132; 2. Wu J et al. J Clin Invest 1996;97:1577–88; 3. Park CW et al. AJKD 1999;33:73–81; 4. Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:16810–5

Következtetések az állatkísérletekből A szelektív VDR aktivátor, parikalcitol jelentősen csökkentette azokat az anatómiai funkcionális biokémiai molekuláris és genetikai elváltozásokat, amelyek a cardialis hypertrophiára és dysfunctióra jellemzőek, DSS patkány modellben. Ezek a kísérleti eredmények magyarázatot adhatnak a megfigyeléses és retrospektív humán vizsgálatokban észlelt kedvező hatásokra a cardiovascularis túlélés tekintetében. A VDRA tengely eltérései lehetségesen legalább az egyik lényeges mediátorai az egyre inkább előtérbe kerülő “Kardiorenalis szindrómának”. Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:16810–5. Copyright 2008 National Academy of Sciences, USA

Az érelmeszesedés mechanizmusa és a szelektív VDR aktivátorok lehetséges prevenciós hatása A biomarkerek által okzott gátlás megszűnése MGP OPN Fetuin/a2-HS-glikoprotein ? Pirofoszfát ? Egyéb 3. Sejthalál Apoptózisos testek és elhalt hulladék ? Pi Lipidek Gyulladásos cytokinek Egyéb 2. Csontképződés serkentése a lágyszövetekben Ca/Pi-vel töltött Mátrix vesiculumok Hyperphosphaetemia Hypercalcaemia Ca × Pi Ér meszesedés This schematic shows how the aspects of the pathogenesis of vascular calcification are interrelated and how VDR activators interact with each part of the process. In addition to mineral metabolism, three, non–mutually exclusive theories for vascular calcification are suggested: (1) loss of inhibition as a result of deficiency of constitutively expressed tissue-derived and circulating mineralization inhibitors leads to default apatite deposition (2) induction of bone formation resulting from altered differentiation of vascular smooth muscle or stem cells (3) cell death leading to release of apoptotic bodies and/or necrotic debris that may serve to nucleate apatite at sites of injury. 4. Keringő gócképző komplexek Csont remodelling Forrás: Giachelli CM. J Am Soc Nephrol 2004;15:2959–64

A szelektív VDR aktiválás hatásai 4-es típusú cardio-renalis szindrómában A VDR aktiváció hiányának prevalenciája rendkívül magas krónikus vesebetegeknél, ami negatív kardiovaszkularis következményekkel jár. A szelektív VDR aktivátor parikalcitol uraemiás patkányokban nem okoz ér meszesedést, illetve nem növeli a pulzus hullám sebességet szemben az 1,25D kezeléssel uraemiás egerekben a kalcitriolhoz képest kevésbé okoz atherosclerosist jelentősen csökkentette a BKH-ra és diasztolés dysfunctióra jellemző anatómiai, funkcionális, biokémiai, molekuláris és genetikai elváltozásokat. A parikalcitol javította az endothel funkciót.

A D-vitamin szint és a mortalitás összefüggése pre-dializált betegekben

A D-vitamin szint és a korai mortalitás összefüggése hemodializált betegekben

A D-vitamin pótlás és a mortalitás összefüggése hemodializált betegekben

A D-vitamin szint és az albuminuria összefüggése (NHANES III)

A D-vitamin hiány és VDRA hatása a balkamra hypertrophiára

KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus VDRA és befolyásolása – CV kockázatcsökkentés

KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET !

KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET ! Az előadás az Abbott Laboratories (Magyaroszág) Kft.-vel kötött szakértői szerződés keretében jött létre (2009).