A hyperuricaemia kardiovaszkuláris kockázatértéke és kezelésének lehetősége hypertoniás vesebetegekben Dr. Barna István habilitált egyetemi docens Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

A hyperurikemia kardiovaszkuláris kockázatértéke és kezelésének lehetőségei hypertoniás vesebetegekben Dr. med.habil. Barna István Semmelweis Egyetem ÁOK, I.sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest 2009. Június 6 XIV. DNN.

Hiperurikemia

Húgysavanyagcsere Nukleinsav Nukleinsav Guanilsav Inozinsav Adenilsav Ezzati, p1355 (Fig 1A) Guanilsav Inozinsav Adenilsav ADA Guanozin Inozin Adenozin HGPRT Ezzati, p1347, 1348 Hipoxantin Guanin Adenin XO Xantin Ezzati, p1347, 1352 XO Húgysav Ezzati, p1355 Ezzati, p1356 Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJL, and the Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002;360:1347-1360. 4 SLIDE 4

Hiperurikemia ffi: 420 nő: 360 Szérum húgysav > 417 mikromol/l 1. Primer hiperurikemia Genetikai eltérések (fokozott termelés, csökkent kiválasztás, monogén - polygén)

A húgysav szint változása férfiaknál és nőknél a kor előrehaladása során umol/l Nőknél 300umol/l Férfiaknél 350umol/l Culleton bf., Larson MG., Kannel WB., Levy D. Serum uric acid and risk for CV disease and death: the Framingham Heart Study Ann.Intern Med. 1999, 131: 7-13

Hiperurikemia 2. Szekunder hiperurikemia lympho- myeloproliferatív betegségek hemoglobinopathia anemia pernicosa hemolysis psoriasis, Paget-kór status epilepticus akut szívinfarktus Gyógyszerek (B12, Warfarin, diuretikum →ec.folyadék↓, húgysav reabsz.↑, szekréció ↓ cyclosporin → tubularis defektus

Hiperurikemia Szekunder hiperurikemia Alkohol → tejsav↑ → tubuláris húgysav elimináció csökken, → húgysav↑, Fokozódik az urátképződés, csökken húgysav kiválasztás. Ketoacidózis, Diab.NP, éhezés, zsírdús táplálkozás Az inzulin növeli a nátrium reabszorbciót és az ezzel szoros kapcsolatban lévő urát visszaszívást. Hyperparathyreosis

A húgysav és a metabolikus szindróma (I) Metabolikus szindrómás betegekben a szérum húgysav szignifikánsan (30-60 umol/l-rel) magasabb A szérum húgysav szint lineárisan nő a metabolikus szindróma komponeneseinek számával

Serum urate and metabolic syndrome ATP III criteria WC: strongest 356 355 360 342 288 276 Puig et al: Current Opinion in Rheumatology 2008, 20:187–191

A húgysav és a metabolikus szindróma (II) A metabolikus szindróma prevalenciája is fokozatosan és lineárisan nő a szérum húgysav szint emelkedésével <360 umol/L: MS prevalencia:19% >600 umol/L: MS:prevalencia: 70% (NHANES III, Amer J Med, 2007;120:332) felső kvintilise: T2DM: RRR:1.63 (Chien et al, Clin Chem 2008;54:310)

Factors predicting mortality in univariate and multivariate analyses Analysis<< Hazard ratio 95% CI p Univariate analysis Serum uric acid* 1.41 1.24–1.60 <0.001 Multivariate analysis 1.23 1.04–1.44 <0.013 Waist (cm)* 1.10 1.05–1.16 Weight (kg)* 0.94 0.91–0.98 0.001 Log (GFR)* 0.35 0.19–0.62 HbA1c 1.09 0.91–1.29 0.355 *Significant after multivariate analysis Ioachimescu AG et al. American Diabetes Association2006 Scientific Sessions; June 9-13, 2006;Washington, DC. Abstract 914-P.

Hyperuricaemia és vese

Tradicionális és speciális kardiovaszkuláris rizikótényezők krónikus veseelégtelenségben KARDIOVASZKULÁRIS RIZIKÓ - HYPERURIKEMIA??? Tradicionális Krónikus veseelégtelenséggel összefüggő Dialíziskezeléssel összefüggő Hypertonia Volumentúlsúly Intra és interdialítikus töltőnyomásváltozás Diabetes Anémia Fluktuáló vérnyomásváltozás Dyslipidaemia Ca x P anyagcsere zavar Fluktuáló elektrolit változás Elhízás Elektrolitzavar Membrán biocompatibilitás Dohányzás Krónikus gyulladás Dializáló folyadék tisztasága Hyperhomocysteinaemia Oxidatív stressz, ADMA Hyperkatabolizmus Urémiás állapot Locatelli F et al Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Suppl. Vii2-vii9. Zoccali C et al J Am Soc Nephrol 2004; 15: S77-S80.

A húgysav útja a vesében In adult humans, the uric acid pool is approximately 1.2 g and undergoes rapid turnover, with two thirds of the uric acid pool excreted in urine.[18,19] The kidneys handle urate by multiple processes, including glomerular filtration and reabsorption, secretion, and postsecretory absorption in the proximal convoluted tubule.[14, 20] Urate handling by the kidneys can be influenced by multiple factors such as extracellular volume status, urine flow rate, urine pH, urate load, and hormones. Végül ~10% kiürül

Az ESRD (krónikus veseelégtelenség) kumulált előfordulása a kiindulási húgysavszint függvényében Ezzati, p1355 (Fig 1A) Ezzati, p1347, 1348 Ezzati, p1347, 1352 Kunitoshi Iseki. et al. Am J Kidney Dis2004:44;642-650 Ezzati, p1355 Ezzati, p1356 Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJL, and the Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002;360:1347-1360. 16 SLIDE 16

Húgysavszint és veseelégtelenség Chonchol M. et al. Am J Kidney Dis 2007; 50: 239-247.

A vesepótló kezelés kezdetekor mért húgysavszint és túlélés összefüggése Suliman ME et al. Am J Kidney Dis 2006; 48: 761-771.

Hyperurikemia, a vesekárosodás és a kardiovaszkuláris betegségek kapcsolata

Hiperurikemia terápiája

Húgysav szint lehetséges módosítása Húgysav képződés csökkentése - diéta - allopurinol Húgysav ürítés fokozása –reabsorptio gátlás - losartan - probenecin - rasburicase

A húgysavszint csökkentésének lehetőségei DIÉTA A testsúly normalizálása Bőséges folyadékfogyasztás Purinszegény diéta (hússzegény étrend, máj, vese, szardínia kerülése) Az alkoholfogyasztás elhagyása A diuretikum elhagyása

Húgysavszint csökkentés – nem gyógyszeres Purindús ételek: szardella, szardínia, hering, pisztráng belsőségek (máj, vese, velő, szív) húslevesek, húslék gombák, spárga Alkohol: ↑ urat termelés (↑ATP átépülés: acetat→acetyl-CoA) ↑ laktát termelés → antiuricosuriás hatás) Fructóz (édesítőszerek) akut húgysav emelkedés (májban gyors ADP képzés)

Allopurinol hatásmechanizmusa hiperurikemiában Pea, 2005

Az allopurinol (Milurit) hatása Előnyős húgysav túlprodukció és csökkent kiválasztás esetén Napi egyszeri dózis elegendő Hatásos, vesefunkció romlás esetében is. Egyéb kedvező klinikai hatások Myocardiális ischemia befolyásolása Vascularis károsodások , endothel diszfunkció javulás Gyulladásos betegségek , szivelégtelenség

Az allopurinol ( Milurit) hatása Csökkenti az serum húgysav szintet Elősegiti a köszvényes tophusok feloldódását Gátolja a köszvény klinikai képének kialakulását Gátolja az urát kövek kialakulását, elősegiti azok eltünését Megakadályozza nephropathia kialakulását

Allopurinol csökkenti a vesebetegségek progresszióját Sin, 2006

Húgysav szint lehetséges módosítása Húgysav képződés csökkentése - diéta - allopurinol Húgysav ürítés fokozása –reabsorptio gátlás - losartan - probenecin

Szérum-húgysav emelkedés mérséklése a vesefunkciókra gyakorolt hatás nélkül (LIFE) 45 Atenolol + HCTZ Losartan + HCTZ 40 35 30 25 Slide 30 Δ µmol/l 20 p<0.0001 In the LIFE study, serum uric acid levels were measured at baseline and at the end of the study. Baseline to end of study increase in serum uric acid was greater with atenolol than with losartan. This difference could not be explained by differences in renal function, as the serum creatinine levels were not different.40 15 NS 10 5 Szérum-kreatinin Szérum-húgysav Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9. 30

A losartan és a candesartan hatása a húgysavszintre Manolis AJ. Clin Ther 22(10): 1186-1203; 2000.

A losartan és a valsartan és a húgysavszintre P<0,001 Elliott JW. Clin Ther, 23(8): 1166-1179; 2001.

A losartan és a irbesartan hatása a vérnyomásra és a húgysavszintre Dang A. J Hum Hypertens, 20: 45-50; 2006.

Hyperuricaemiás betegek kezelésekor kerülendő Húgysav szekréciót gátlók - pirazinamid - nikotinsav - etanol (lactat keletkezésen át hat) - diuretikumok (furosemid !) Renális húgysav reabsorptiot stimulálók - diuretikumok (thiazid, amilorid, triamteren stb.)

Összefoglalás A hyperuricaemia szoros összefüggést mutat - hypertoniával, metabolikus szindrómával - kardiovascularis betegségekkel - vesebetegségek progressziójával Terápiás lehetőségek - képződés csökkentése Diéta, alkohol allopurinol - kiválasztás fokozása lozartan

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

A losartan uricosuriás hatása FILTRÁCIÓ REABSZORPCIÓ SZEKRÉCIÓ POSZTSZEKRÉCIÓS REABSZORPCIÓ A húgysav filtrációja és reabszorbciója nem változik. A szekréció és a postszekréciós reabszorbció is gátlás alá kerül. A húgysav kiválasztás mértéke 10%-ról 30%-ra nő. Sica DA. Curr Op Nephrol Hypertens 11:475-482; 2002.