Biomarkerek és oki tényezők a komplex pathomechanizmusú betegségekben: hol a határ? Prohászka Zoltán Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Kutatólaboratórium, Budapest prohoz@kut.sote.hu Elméleti Doktori Iskola Kurzus, 2011-11-21

I. Doktori Iskola, 5. program Klinikai és kísérletes kardiológia / atherosclerosis Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium (www.kutlab.hu) ÁEK, Kardiológiai Osztály

A kurzus és az előadás célja A Doktori programok és a témavezetők bemutatkozása I/5 program alapvetően klinikai orientáltságú Fő feladatunk megfigyeléses klinikai vizsgálatok tervezése, kivitelezése és értékelése Ezzel kapcsolatos oktatás (Biometria, Klinikai biostatisztika, Antitestek felhasználása orvosbiológiai kutatásokban)

Megfigyeléses vizsgálatok Beosztás Vizsgálat típusa Megjegyzés Megfigyeléses vizsgálatok 1. Esetsorozat vizsgálatok Leíró, hipotézis generáló 2. Keresztmetszeti vizsgálatok (Diagnosztikai döntéshozatal támogatása, súlyosság besorolása, mechanizmusok felvetése, ajánlások megfogalmazása) 3. Eset-kontroll vizsgálatok Leíró, hipotézist vizsgáló (Betegség okainak feltárása, rizikótényezők azonosítása) 4. Kohorsz vizsgálatok Követéses, hipotézist vizsgáló (Betegség okainak, rizikófaktorainak feltárása, természetes lefolyás leírása, prognosztikai tényezők azonosítása)

A kék nyilak a vizsgálati kérdés irányát jelölik.

A vizsgálat (betegbeválogatás) ideje, az idő és a megfigyeléses klinikai vizsgálatok kapcsolata. A kék nyilak a vizsgálati kérdés irányára utalnak.

A mintavételezés nehézségei az orvosi gyakorlatban, torzítás, szisztematikus hiba Az orvosi kutatások során torzításról akkor beszélünk, ha a mintagyűjtés (betegbeválogatás), mintavétel (vizsgálati anyag vétele), az adatrögzítés vagy a mérés fázisában szisztematikus, vagyis állandó, egy irányba ható hiba lép fel. 25 fok felett a műszer 50%-al nagyobb értéket mér

A véletlen hiba Mérésünknek, eredményeinknek „csak” a megbízhatósága romlik Például 25 fok feletti laborhőmérséklet esetén a műszer pontatlanná, megbízhatatlanná válik, egyaránt alá és fölé mérhet, az eredmények nagyobb tartományban szóródnak.

Torzítás a betegség prevalenciája/incidenciája miatt Prevalencia torzítás akkor léphet fel, ha egy kórállapot eredete (kóroki tényezők behatása) és a betegség megjelenése/diagnosztizálása (vizsgálatba való beválasztása) között lényeges idő telik el, és a legsúlyosabb betegek addigra meghalnak. Ilyen betegségek esetén torzításmentes vizsgálatot a kohorsz vizsgálatok adhatnak Eset-kontroll vizsgálatokat helyes úgy szervezni, hogy csak a frissen diagnosztizált betegek kerüljenek be a vizsgálatba.

A prevalencia torzítás bemutatása: kohorsz vizsgálatból származó eredmény Betegek Betegek száma a kohorsz vizsgálatban ma, a 10 éves követés végén Életben levők koszorúér betegséggel Myocardiális halálozás Életben levők szívbetegség nélkül Nem cukorbetegek 80 20 900 Cukorbetegek 50 250 700 Kontrollok Esetek Nem Igen Expozíció Mi fog történni? Beválogatott személyek Helyes következtetésként levonható, hogy a cukorbetegek esélye lényegesen nagyobb az AMI kialakulására mint a nem cukorbetegeké (300 a 100-hoz képest), és lényegesen nagyobb az esélye a halálos AMI-nak cukorbetegekben, mint nem cukorbetegekben (250 a 20-hoz képest).

A prevalencia torzítás bemutatása: eset-kontroll vizsgálatból származó eredmény (ha a beválogatást nem korlátozzuk a frissen diagnosztizált cukorbetegekre). Betegek A betegek száma eset-kontroll vizsgálatban ma Életben levők koszorúér betegséggel Életben levők szívbetegség nélkül Cukorbetegek 50 700 Nem cukorbetegek 80 900 Nem szerepel: 20 250 Kontrollok Esetek Nem Igen Expozíció Mi történt? Az eredményekből azt a helytelen következtetést vonnánk le, hogy a cukorbetegség védő faktor az AMI kialakulásával szemben

Az orvoshoz fordulás gyakoriságának eltéréseiből származó torzítás Példaként olyan vizsgálatok említhetők, amikor kórházban kezelt betegeket vizsgálunk, és egyik csoportunk tagjai (rizikófaktor pozitív betegek) sokkal gyakrabban kapnak kórházi kezelést, mint a másik csoportéi (rizikófaktor negatív betegek, vagy rizikófaktor pozitív egészségesek). Az orvoshoz fordulás gyakoriságának eltéréseiből eredő torzítást csoportjaink gondos megválasztásával (orvoshoz utalás rendje ismert protokoll alapján, stb.), esetenként több kontrollcsoport (többféle beteg kontroll és egészséges kontroll) kialakításával küszöbölhetjük ki.

A válaszadás megtagadásából és az önkéntességből eredő torzítás A részvétel megtagadásából eredő torzítás alapja az, hogy a kieső személyek egyes jellegzetességei alapvetően eltérhetnek a mintavételezéshez megcélzott sokaság jellegzetességeitől. Más szavakkal kifejezve sérül a véletlenszerű mintaválasztás elve, mert a megcélzott sokaság fontos alcsoportja nem vesz részt a vizsgálatban. Tágabb értelemben ezt a fajta torzítást kifejezhetjük úgy is, hogy az adatok hiányából eredő hiba. Önkéntesség, válaszmegtagadás, mérési hiba

A multifaktoriális betegségek kialakulásának általános jellemzői Rizikófaktor Pathomechanizmus Betegség Hipotetikus direkt kapcsolat Többlépcsős kapcsolat Szövevényes kapcsolat

Koleszterin AMI Direkt kapcsolat?

Koleszterin AMI Direkt kapcsolat? Öngyújtó a zsebben Tüdőrák Direkt kapcsolat?

Confounder Öngyújtó a zsebben Tüdőrák Direkt kapcsolat? Dohányzás, mint zavaró tényező Dohányzás

Confounder, mint suppresser (betegség van-nincs) Rizikófaktor Betegség Rizikófaktor Nincs betegség Gátlófaktor jelenléte (suppresser) Suppresser

Aspirin Halálozás Egyváltozós analízis eredménye Aspirin Halálozás Többváltozós, a gátlófaktor jelenlétére illesztett analízis eredménye AMI az anamnézisben

Rizikófaktor Betegség Zavaró tényezők Pozitív: a kapcsolat túlbecslését okozzák Negatív: a kapcsolat alulbecslését okozzák Ugyan hasonlóan viselkednek, de nem tartoznak a zavaró tényezők közé: Hatásmódosító tényezők (interakció) Közbeeső változók (oki tényezők) Zavaró tényezők jellegzetességei Kapcsolatban állnak a rizikófaktorral Kapcsolatban állnak a betegséggel a rizikófaktor hiányában is Nem közbeeső változók Eltérő gyakorisággal fordulnak elő a vizsgálati csoportokban A zavaró tényezők ellenőrzés alatt tartásának lehetőségei Tervezési fázisban: a lehetséges zavaró tényezők felmérése, megismerése, vizsgálatba építése Vizsgálati szakaszban: véletlenszerű, korlátozott vagy kapcsolt betegbeválogatás Analízis során: rétegzett vagy többváltozós analízis

Hatásmódosító tényező (betegség típusának, súlyosságának változása) Rizikófaktor Betegség Jelen van Súlyos Enyhe Nincs jelen Hatásmódosító változó

Születési sorrend Down-szindróma Egyváltozós analízis eredménye Születési sorrend Down-szindróma Többváltozós, a hatásmódosító tényezőre illesztett analízis eredménye Anyai életkor

Valós, biológiai kapcsolat vagy zavar a vizsgálatban? Hatásmódosító tényező (interaction) Biológiai kapcsolaton alapul A kapcsolat eltérő különféle alcsoportokban Felismerésével a folyamatok biológiai alapja jobban megismerhető Segít megmagyarázni megfigyelésünket Sok esetben egyszerű és gyakorlatban is hasznos jelenséget tár fel Zavaró tényező (confounder) A vizsgálathoz tartozik Az egy- és többváltozós esélyhányadosok különböznek A valós hatást elferdíti Az adatokat összezavarja Megelőzhető (tervezés) Ellenőrzés alatt tartható (adatanalízis)

A fenti ellenőrzést a cikkek kis hányada „éli túl”. Melyiket szeressem? A megfigyeléses vizsgálatokat bemutató cikkek kritikus olvasásához szükséges ellenőrzőlista A betegbeválogatás torzítással terhelt? Kohorsz vizsgálatban azonos a rizikófaktor hatásának kitett és ki nem tett személyek minden fontos jellegzetessége? Eset-kontrollos vizsgálatban azonos a vizsgálati csoportok minden fontos jellegzetessége? A vizsgálat információs torzítással terhelt? Kohorsz vizsgálatban a rizikófaktor hatásának kitett és ki nem tett személyek esetében ugyanazzal az eljárással szereztek információt az eseményről, betegségről? Eset-kontrollos vizsgálatban azonos módon mérték fel a rizikófaktorokat minden vizsgálati csoportban? A vizsgálat zavaró tényezőkkel terhelt? Kizárható a megfigyelés hátterében olyan tényező, ami mind a rizikófaktorral, mind a betegséggel kapcsolatot mutat, de nem része közvetlenül a betegség kialakulásának (pl. nem, életkor, dohányzási szokás, diéta, lakóhely típusa, stb.)? Kellő figyelmet fordítottak az esetleges gátlófaktorok feltárására (pl. gyógyszerelés, eszközös beavatkozások, stb.)? A véletlen szerepe kizárható? Kizárható a véletlen szerepe? Kellően szűk az esélyhányadosok és rizikóhányadosok konfidencia intervalluma ? Szignifikánsak a p értékek? Történt korrekció többszörös összehasonlítás esetén? Rendelkezik a vizsgálat kellő statisztikai erővel a megfigyelt különbség megítéléséhez? A fenti ellenőrzést a cikkek kis hányada „éli túl”. Ha az összes fenti kérdésre igen válasz adható, akkor a cikket érdemes elolvasni és eredményeit megjegyezni.