Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

TIROZIN KINÁZ- KÖTÖTT RECEPTOROK 1. CITOKIN/KEMOKIN JELÁTVITEL Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

TÁMOP /1/A Citokinek csoportjai Szerkezeti: 1.4  -hélix köteg család IL-2 alosztály IFN alosztály IL-10 alosztály 2.IL-1 család 3.IL-17 család Funkcionális: 1.Hemopoetikus EPO, TPO, G-CSF, GM- CSF, SCF stb. 2.Limfocita differenciáció/aktiv áció Th1: IL-2, TNF, IFN  Th2: IL-4,5,13; IL- 17, IL-23 3.Gyulladásos IL-1, IL-6, TNF 

TÁMOP /1/A Citokin receptorok Interferon- , - , -  receptorok, IL-10 receptor Tumor nekrózis faktor (TNF) receptorok I és II, CD40, Fas (Apo1, CD95), CD30, CD27, ideg növekedési faktor receptor CCR1-10, CXCR1-5, XCR1, CX3CR1 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 és IL-15 közös CD132 vagy  c láncuk van (közös gamma lánc). Il-2 receptornak egy harmadik lánca is van, egy nagy affinitású alegység IL-2R  (CD25) Eritropoetin, növekedési hormon és IL-13 IL-3, IL-5 és GM-CSF receptor, közös CD131 vagy  c láncuk van (közös béta lánc) I osztályú citokin receptor (hemopoietin receptor) család II osztályú citokin receptor TNF-receptor család Kemokin receptor család 

TÁMOP /1/A A több láncból álló citokin receptorok jellemzői gp130 LIF/OSM IL-6 gp130 IL-11 gp130 CNTF CNTFR gp130 GM-CSFR  GM-CSF  IL-3R IL-3  IL-5R IL-5  IL-2R  IL-2R  IL-2  IL-2R  IL-15R  IL-15  IL-7R IL-7  IL-9R IL-9  IL-4R IL-4  GM-CSF receptor alcsoport (közös  alegység) Il-6 receptor alcsoport (közös gp130 alegység) Il-2 receptor alcsoport (közös  alegység)

TÁMOP /1/A A citokin jelátvitel A citokin receptorok legalább két láncból állnak, amelyek citoplazmatikus deménje Janus kinázokhoz (JAK) kötődik. JAK Transzkripciós faktorok (STATok) kötődnek a foszforilálódott receptorhoz és az aktiválódott JAKok foszforilálják őket. A foszforilálódott STATok dimereket képeznek, a sejtmagba transzlokálódnak és új gének transzkripcióját indítják el. JAK PP PP PP Citokin kötés hatására a a receptorok dimerizálódnak, összekapcsolják a citoplazmatikus JAKokat, amelyek egymást aktiválják és foszforilálják a receptort. JAK PP PP PP P P P P STAT

TÁMOP /1/A A JAK és STAT fehérjék szerkezete FERM  KI KI"SH 2 " JH7JH6JH5JH4JH3JH2 JH NH 2 Coiled coilDBDLkSH 2 TAD Y P JAK szerkezete STAT szerkezete

TÁMOP /1/A I. JAK I. FERM  KI KI"SH 2 " JH7JH6JH5JH4JH3JH2JH Kináz Pszeudokináz FERM domén: band 4.1, ezrin, radixin és moesin FERM domén: band 4.1, ezrin, radixin és moesin JH= Janus homológia domén Citokin receptorok prolin-gazdag membrán- proximális része JAK1JAK2JAK3Tyk2 Y1038/Y1039 Y1007/Y1008 Y980/Y981 Y1054/Y1055 Aktivációs Y maradék:

TÁMOP /1/A II. JAK II. JAK 1 IFN-I/II, IL-2,-4,- 6,-10 JAK2 IFN-II, IL-3,-5, GM-CSF JAK3 IL-2 ,-4,-7,-9,- 15,-21 TYK2 IFN-I, IL-6,-10,- 12,-23

TÁMOP /1/A I. STAT I. NH 2 Coiled coilDBDLkSH 2 TAD Y P DNS-kötés Transzkripció aktiváció Transzkripció aktiváció Linker Receptor-toborzás és dimerizáció Receptor-toborzás és dimerizáció Regulátorok kötése Dimerizáció DNS-kötés Nukleáris transzport Dimerizáció DNS-kötés Nukleáris transzport

TÁMOP /1/A Humán STATok NévChr (Hu)MW (kDa)FunkcióUpstream STAT12q IFN-  /IL-12 tengely(Th1 diff.) Y 701 EGFR, FGFR3/4, JAK1/2, Lck, KIT, TYK2 STAT212q Y 690 JAK1 S 727 PKCd, CamKIIg, Riboszómális fehérje S6 kináz alfa 5 STAT317q21.31Th17 Y 705 FGFR3/4, Hck, JAK1/2, cSrc, EphA3 S 727 ERK1/2, PKCd, MAPK8, Riboszómális fehérje S6 kináz alfa 5 STAT42q32.2-q32.3Th1S 721 MAPK14, MAP2K6 STAT5A17q11.2Y 694 JAK2, Btk STAT5B17q11.2 Y 679 cSrc Y 699, 725, 740, 743 EGFR STAT612q13IL-4 (Th2 diff.)JAK1/2/3

TÁMOP /1/A II. STAT II.STAT1IFN-I/IIGyulladás STAT2IFN-I STAT3 IL-6 és IL-10 családok, IL-21, IL-27 STAT4IL-12,-23Th1, Th17 STAT5A és B IL-3,-5, GM-CSF STAT6IL-4,-13 Th2, allergia

TÁMOP /1/A JAK/STAT jelátvitel szabályozása Foszfatázok SHP-1/2, CD45 – JAK SHP-2, PTP1B, TC-PTP, PTP-BL – STAT Nukleáris export/import NES (nukleáris export szekvencia) NLS (nukleáris lokalizációs szekvencia) SOCS (suppressors of cytokine signaling, citokin jelátvitel gátlói) pl. PIAS=Protein Inhibitor of Activated STATs Szerin-foszforiláció, acetiláció, a TAD o- glikozilációja

TÁMOP /1/A JAK gátlók Kezelés: Policitémia vera, trombocitémia, Mieloid metaplázia, mielofibrózis Pszoriázis RA Példák: Lestaurtinib Tofacitinib Ruxolitinib

TÁMOP /1/A Kemokinek aminosavból álló polipeptidek Funkcióik: Különböző leukociták kemotaxisa –A normál leukocita forgalom szabályozása –Sejtek toborzása a gyulladás helyére Sejt adhézió fokozása Effektor leukociták aktivációja Gyulladásos reakció kialakítása Normál limfoid szövet fejlődése

TÁMOP /1/A Kemokin jelátvitel G- fehérje kapcsolt receptorokon keresztül Kemokin receptor Ca 2+ -csatorna G-fehérje cAMPcAMP Adenilát cikláz Adenilát cikláz Adhézió Kemotaxis ? Differenciáció, proliferáció Ras ? Aktin polimerizáció PLC  2 DAG IP 3 Ca 2+ PKC Citoszkeletális újraszerveződés ? GDP    GTP   

TÁMOP /1/A Kemokin jelátviteli útvonalak Kemokin receptor Ca 2+ csatorna Génexpresszió és apoptózis Kemokinek Ca 2+ RAS DAG JNK p38 Ras útvonal Ras útvonal  β GRB2 NF-  B STAT5 GTP  Elk- 1 MAPK útvonal MAPK útvonal PTK Sejt aktiváció PLA2 Rho útvonal Rho útvonal Rho SRF InternalizációDegradációÚjrahasznosításInternalizációDegradációÚjrahasznosítás GRK β -Arrestin PLC β PKC β Akt/PKB pathway Akt/PKB pathway Akt/ PKB Akt/ PKB PDK NF-  B Elk- 1 Plazma membrán Citoplazma Sejtmag PIP 2 IP 3 GDP  β  JAK2