Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

RECEPTOR INTERAKCIÓK SIGNALING CROSS- TALK Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

TÁMOP /1/A Bevezetés Ugyan a specifikus jelátviteli utak megismeréséhez a különböző útvonalak elkülönítése szükséges, a komplex élettani hatások általában egyszerre több útvonalat is aktiválnak Ez az alapja a különböző útvonalak kölcsönhatásának is A jelátviteli útvonalak hálózatot alkotnak Bizonyos fehérjék több útvonalban is részt vesznek

TÁMOP /1/A A kölcsönhatás mechanizmusa Szinergizmus/antagonizmus Közvetlen fehérje kapcsolódások: nagy jelátvivő komplexek jönnek létre, melyeket scaffold fehérjék és a citoszkeleton vezényel Foszforiláció/defoszforiláció Fontos: ha egy útvonalat szeretnénk befolyásolni, soha ne feledkezzünk meg a lehetséges interakciókról más útvonalakkal!

TÁMOP /1/A A jelátviteli “párbeszéd” szintjei Sejtfelszíni receptorok Plazmamembránhoz közeli jelátviteli komplexek Citoplazmatikus jelátviteli komplexek Útvonalak összefutása/szétágazása Transzkripciós faktorok szintje

TÁMOP /1/A Receptorok, melyek ugyanazt a másodlagos messenger rendszert használják Glukagon Szekretin Adrenalin ACTH LH FSH Adenilát cikláz ATPATPcAMPcAMP

TÁMOP /1/A Növekedési faktor receptor – integrin jelátvitel interakcióIntegrinek Növekedési faktorok Érújdonképződés Invázió, proliferáció Apoptózis gátlása IBP-k PTEN ILK PI3K IRS1 Nck2 Pinch GSK3 LEF1 AP1 Ciklinek Kadherinek ECM PKB  -katenin

TÁMOP /1/A EGF jelátvitel

TÁMOP /1/A A növekedési faktor jelátvitel általános jellemzői Diverz bemenő jelek (Multiple RTKok) Diverz bemenő jelek (Multiple RTKok) Konzervált core folyamatok Konzervált core folyamatok Diverz kimeneti események (transzkripciós válasz, citoszkeletális változások, stb) Diverz kimeneti események (transzkripciós válasz, citoszkeletális változások, stb) Szisztéma kontroll Bemenő jel Kimenő jel

TÁMOP /1/A EGF jelátvitel és mutációk P P P P P P P P SOS Erk GRB2 Ras bRaf PI3K3R1 PI3K3CA Akt mTOR PTEN PLC  PLC  PKC JAK STAT1/3 RAS-independens K-RAS mutáció az EGFR- útvonal 75%-át befolyásolja B-RAF mutáció: 1/4 EGFR- útvonal PTEN mutáció: 1/4 EGFR- útvonal PI3K mutáció: 1/4 EGFR- útvonal EGFR

TÁMOP /1/A BcR és FcgRIIB cross-talk Nincs membrán toborzás SHIP Fc  RIIB P  BCR Ig  Ig  ITIM LYN PLC  BTK RAS SHC DOK Szimultán keresztkötés Kalcium áram és proliferáció gátlása PIP 3 PIP 2

TÁMOP /1/A Nem-genomikus GR jelátvitel – a GR interakciója citoplazmatikus TcR jelátviteli fehérjékkel Heat shock proteinek (chaperonok) szervezik a multiprotein komplexeket GR asszociálódik a Hsp-90-el és ZAP-70-el HSP90 Plazma membrán Citoplazma    ZAP70 Lck HSP90    ZAP70 Lck P ? TCR

TÁMOP /1/A I. TNFR – GR cross-talk I. GC Plazma membrán Citoplazma MAPK Chaperon komplex GRETFRE TF RNA Pol-II TFRE TF pTEFb P RNA Pol-II TFRE TF TFRE TF TFRE TF TFRE TF AC HDAC2 TFRE TF MSK1 TFRE TF P P H3 MSK1 TFRE TF H3 RNS Pol-II foszforiláció gátásaKofactor kompetíció Gyulladásgátló gének indukciójaPro-inflammatorikus TF megkötése Kromatin moduláció: MSK1 eltávolítás Kromatin moduláció: HDAC toborzás GR Sejtmag TF MAPK inaktiváció GILZ, MKP-1, TTP, IkBa TNF TNFR

TÁMOP /1/A II. TNFR – GR cross-talk II.

TÁMOP /1/A Transzkripciós faktor interakció Összetartozó RE Oct-1 + CREB + Ets1 + AP- 1(cJun:cJun + C/EBP – AP- 1(cJun:cFos) – Átfedő RE TFIID – Oct-1 –TF-RE AP-1 – NF-kB – PU.1/Spi-1 – SMAD3,4 – T-bet – Oct1/2 – STAT6 – IRF3 – COUP-TFII + STAT5 +GRE AP-1 – NF-  B – PU.1/Spi-1 – STAT5 – COUP-TFII – T-bet – SMAD6 – Oct1/2 + +: Transzkripció fokozása –: Transzkripció gátlása

TÁMOP /1/A A jelátviteli utak konvergációja Növekedés Citokinek ↓Apoptózis Növekedés Citokinek ↓Apoptózis Apoptózis Egyéb termékek Proliferatív fenotípus Proliferatív fenotípus Nukleáris Transzkripciós Faktorok Gén aktiváció vagy represszió Elasztáz Tenascin-c Sejtfelszíni receptorok NO helyreállítja hypoxia blokkolja NO helyreállítja hypoxia blokkolja Vírus infekció? HIV, HHV-8 Vírus infekció? HIV, HHV-8 VEGF Endotel in Angiopoetin ALK/End vagy BMPR 1-2 BMPk vagy TGF  BMPk vagy TGF  EGF TNF  ANG II EGF TNF  ANG II PDGF 5HT (szerotonin) Anorexigének Ösztrogén 5HT transzporter K + -csatornák Trombociták Keringő sejtek és mediátorok Intracelluláris jelátvitel Intracelluláris jelátvitel Apoptózis SMC tónus Apoptózis SMC tónus ERK JNH ERK JNH SMA-k MAP Kinázo k MAP Kinázo k ES Recepto r KDR B A TIE AML O-2O-2 O-2O-2 NO G- fehérj e P