Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

MÁSODLAGOS MESSENGEREK Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

TÁMOP /1/A Másodlagos messengerek Hidrofil molekulák: cAMP, cGMP, IP 3, Ca 2+ Hidrofób molekulák(lipidek): diacilglicerol (DAG), foszfatidilinozitolok Gázok: NO,CO, (H 2 S)

TÁMOP /1/A Az intracelluláris jelátvitel általános sémája Másodlagos messengerek intracelluláris folyamatokat aktiválnak G-fehérje aktiválódik és effektorokat hoz létre Effektorok másodlagos messengerek szintézisét stimulálják Agonista aktiválja a membrán-kötött receptort

TÁMOP /1/A A másodlagos messengerek felfedezése - cAMP E. W. Sutherland Adrenalin hatásait a májban a ciklikus-AMP mediálja Élettani és Orvosi Nobel-díj

TÁMOP /1/A cAMP szintézise O OH ATP cAMP AMP H H H CH 2 NH 2 N N N N O O O O P O O O P O O O P Adenilát cikláz PP i O OH H H H CH 2 NH 2 N N N N O O O P H H cAMP foszfodiészteráz H2OH2O H O OH H H H CH 2 NH 2 N N N N O H O O P O

TÁMOP /1/A cAMP aktiválja a protein kináz A-t Inaktív PKA Aktivált PKA R R C C C C cAMPcAMP cAMPcAMP cAMPcAMP cAMPcAMP R R C C C C C C C C R R cAMPcAMP cAMPcAMP cAMPcAMP cAMPcAMP Regulátoros alegység Katalitikus alegység

TÁMOP /1/A PKA célmolekulái Enzimek Szerkezeti fehérjék Transzkripciós faktorok: CREB CREB: a dimer forma cAMP-válasz elemekhez kötődik (CRE) CREB CRE

TÁMOP /1/A Foszfolipáz C (PLC) Hormon Receptor Plazma membrán Citoplazma IP 3 megnyitja a a 2+ - csatornát Simaizom endoplazmatikus retikulum lumene IP 3 R DAG PKC Ca 2+ IP 3 GTP    G-fehérje PIP 2 GTP PLC 

TÁMOP /1/A IP3 receptor útvonal Hormon Receptor Plazma membrán Citoplazma IP 3 R DAG GTP  PLC PIP 2 IP 3 Ca 2+ Simaizom endoplazmatikus retikulum lumene Ca 2+ Pumpa Ca 2+ csatorna + - GTP    G-fehérje Ca 2+

TÁMOP /1/A Gázok, mint másodlagos messengerek? NO! “Endotéliumból származó relaxációs faktor” (EDRF): mediátor(ok), amiket az endotél sejtek termelnek és vazodilatációt okoznak 1980-as évek: NO!! [Nature 1983 Nov 10-16;306(5939):174-6.] 1992: NO: “az év molekulája” (Science); “Nitrogén-monoxid Társaság” megalapítása 1998: Élettani és Orvosi Nobel-díj – F. Murad, R.F. Furchgott, L. Ignarro, S. Moncada ~3000 cikk/év a NO-ról!

TÁMOP /1/A NO szintézise NO szintáz (NOS): eNOS: endotél iNOS: indukálható (pl. makrofágok) nNOS: neuronális 2 fő domén: N-terminális oxigenáz (Heme-tiolát fehérjék) C-terminális reduktáz (~NADPH-citokróm P450 reduktáz) Linker: kalmodulin-kötő szekvencia L-Arg H2NH2N + NH 2 NH NH 3 + H O O – NADPH + O 2 NADP + + H 2 O RNOHLA 1/2 NADPH + O 2 1/2 NADP + + H 2 O N NH 2 NH NH 3 + H O O – HO L-Citrulline H2NH2N + NO NH NH 3 + H O O – O

TÁMOP /1/A NO-cGMP útvonalÉrlumenEndotélsejt Simaizom sejt Acetilkolin Nyírófeszültség Bradikinin L-arginin L-citrullin NO GTPGTP cGMPcGMP GC eNos Ca 2+ ↑ Értágulat Vérlemezke aggregáció ↓ Simaizom növekedés ↓ Neutrofil adhézió ↓ NO inaktiváció Oxidatív stressz ONOO -.OH M B2

TÁMOP /1/A cGMP

TÁMOP /1/A Protein kináz G cGMP aktivált szerin/treonin protein kináz Az ér simaizom sejtjei, trombociták, szívizom sejtek, fibroblasztok, vese sejtek, leukociták és az idegrendszer sejtjei expresszálják Szabályozza a simaizom relaxációt, a trombocita képződést, a spermium metabolizmusát, a sejtosztódást és a nukleinsav szintézist

TÁMOP /1/A NO funkciói Vaszkuláris hatások: vazodilatáció –Nitroglicerin: koronária betegségek kezelése (Angina pectoris) –Viagra: erekció Szív: kontraktilitás és szívfrekvencia ↓ Immunrendszer: a makrofágok a baktériumok elpusztítására NO-ot termelnek, DE súlyos szisztémás fertőzés (szepszis) esetén ez generalizált vazodilatációhoz és SOKKhoz (szeptikus sokk) vezethet