Daganatgátló kezelés – kemoterápia –radiokemoterápia Első vonalbeli neoadjuváns kezelésként ritkán alkalmazzák Adjuváns kezelésként gyakrabban, kombinált kezelés formájában (cisplatin, 5-fluorouracil, bleomycin, vinblastin). Teljes remisszió 18-23%-ban, részleges 60-72%-ban érhető el Kemoradioterápiát egyre gyakrabban alkalmazzák : IIB, III, IVA, bulky IB stádiumok: cisplatin, cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU)

Definitív radioterápia illetve radiokemoterápia indikációja és dózisai a klinikai stádium függvényében Stádium Kezelés Teleterápia dózisa Brachyterápia dózisa St. I/A1 RT: egyedüli brachyterápia - 6 x 7 Gy HDR AL (heti 1 frakció) St. I/A2-I/B1 RT: kombinált, akcelerált RT (brachy- + teleth.) 45 Gy (26-30 Gy után kp. takarás) (akcelerált kezelés, heti 4 frakció) (akcelerált kezelés, heti 1 frakció) St. I/B2- IV/A RKT: heti 40 mg/m2 cisplatin + teleterápia + boost brachyterápia 45-50,4 Gy  10 Gy parametrán boost 3-4 x 7 Gy HDR AL boost (kezelés végén)

Szimultán radiokemoterápia versus egyedüli radioterápia eredményei prospektív randomizált vizsgálatokban Vizsgálat Stádium n Követés Kezelési karok Progr. mentes túlélés Teljes túlélés SWOG 8797 I/B-II/A 243 3,5 év 1. Postop. RT 2. Postop. RT + Cis + 5-FU 1. 63% 2. 80% 1. 71% 2. 81% RTOG 9001 I/B2-IV/A 403 3,6 év 1. RT 2. RT + Cis + 5-FU 1. 40% 2. 67% 1. 58% 2. 73% GOG 85 II/B-IV/A 368 8,7 év 1. RT + HU 1. 47% 2. 57% 1. 43% 2. 55% GOG 120 526 3 év 1.RT + HU 2.RT+Cis+FU+HU 3.RT + Cis 2. 64% 3. 67% 1. 50% 3. 66% GOG 123 I/B2 369 1. Preop. RT 2. Preop. RT + Cis 2. 79% 1. 74% 2. 83% Hong-Kong I/B2-III 220 6,4 év 2. RT + Epirubicin 1. 68% Yale University 160 3,8 év 2. RT + Mito C 1. 44% 2. 71% 1. 56% 2. 72%

Intervallum hysterectomia Eredményes neoadjuváns kezelés után az irresecabilis daganat resecabilissá válik - ritkán alkalmazzák Kemoradioterápia közben - egyre gyakrabban alkalmazzák

Méhtest daganata: méhnyálkahártya-rák

A méhnyálkahártya-rák USA-ban a leggyakoribb nőgyógyászati rosszindulatú nemiszervi rák. Magyarországon 2005-ben csaknem azonos volt a méhtest, méhnyak és petefészekrákos új betegek száma, és 1213 új méhtestrákot, valamint 219 méhtestrákos halálozást jelentettek (Nemzeti Rákregiszter és KSH Kiadványok).

Histologiai klasszifikációja az endometrium tumorainak Szövettan Histologiai klasszifikációja az endometrium tumorainak Histologiai klasszifikáció Incidencia (%) Endometrioid 75–80 •Ciliated adenocarcinoma   •Secretory adenocarcinoma •Papillary or villoglandular •Adenocarcinoma with squamous differentiation •Adenocanthoma •Adenosquamous Clear cell carcinoma 4 Uterine papillary serous <10 Squamous cell <1 Mucinous 1 Mixed 10 Undifferentiated — Modified from Physicians' Data Query: Endometrial Cancer. Bethesda, National Cancer Institute, May 1999.

A túlélés alakulása a szövettani típus szerint Abeler VM.: In J Gynecol Cancer 1992,2:9-22

Endometrium carcinoma csoportosítása a hormomális háttér alapján (Bokhman 2006) I. Típus II. Típus Ösztrogén hatás kimutatható Igen Nem Daganat körüli nyálkahártya Hyperplasiás Atrophiás Életkor 40-60 >60 Stádium (felfedezéskor) Korai (St I) Előrehaladott Grade Alacsony Magas Myometrium infiltratio Nincs Mély ER/PR Pozitív Negatív P53 Gyengén pozitív Erősen poz. Ki-67 Prognózis Hysterectomia után kedvező Hysterectomia után kedvezőtlen

Stádium

A daganatos terjedés irányai A méhtestre korlátozódik, majd a méhizomzatot beszűrve direkt úton halad a peritoneális felszíne felé, ritkábban a méhnyak felé A petevezetőkön keresztül közvetlenül terjed a hasüregi szervek felé Nyirokáttétek többnyire a kismedencei és a lágyéki-ágyéki nyirokcsomókban jelentkeznek, de a méh fundusából közvetlenül is keletkezhetnek áttétek az aorta melletti nyirokcsomókban Véráram útján ritkább az áttét képződés, elsősorban a tüdőben, de a májban, csontban stb. is keletkezhet

Stádium és a túlélés kapcsolata I. stádium: 5 éves túlélés 90% II. stádium: 90% nincs cervixre terjedés ha a cervixre is ráterjed 50-80 % III. stádium: 40-50% IV. stádium: 15%

40 évesnél fiatalabb endometrium rákos betegek daganatának regressziós aránya a hormonterápia hatására Alacsony rizikójú betegek 80 % Magas rizikójú betegek 11% N=1000 Mencaglia L., et al.: Hysteroscopy, Boston, 1983

40 évesnél fiatalabb endometrium rákos betegeknél konzervatív kezelés megkísérelhető Ha a tumor endometrioid szövettani típusú Nyálkahártyára lokalizált (My0-My1) Grade 1 szövettani típus PgRp pozitív 70% remiszió 10-50 % recidiva 6-12 hónapos kezelés 3 havonta szövettani követés Beleegyező nyilatkozat

Miért fontos a sebészi staging? Más módszerek pontatlanok Alacsony kockázatú: Std IA/B, G1, IA G2 Közepes kockázatú: Std IA, G3, IB G2-3, Std IC G1-2, IIA Magas kockázatú: Mélyen invazív G3 tu-ok, IIB, serosus papillaris cc., világossejtes cc. Kiújulási ráta: 5%, 10%, 14-42% A nyirokcsomó státusz a legfontosabb prognosztikai faktor, mely az adjuváns kezelést meghatározza !! Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

Sebészi kezelés Olyan orvoscsoport végezze, akik felkészültek arra, hogy a műtétet kiterjesszék Pl. a műtétnél felvágott méhben a daganatos infiltráció meghaladja az izomzat belső felét, vagy az eltávolított gyanús nyirokcsomó fagyasztott metszete metastasist igazol Javasolt ezen daganatos betegek műtéteit is centrumban végezni

Sebészi beavatkozás ajánlott módja A műtét során sebészi stádium meghatározás történjen Hasmegnyitás után kb. 50 ml fiziológiás sóoldatot kell a hasüregbe önteni, majd visszaszívni a kismedencéből és azonnal citológiai vizsgálatra küldeni A has áttekintése után történik a méh és a kétoldali függelék eltávolítása, majd áttapintandó az iliacalis, paraaortalis régió Javasolt a méhnek a műtőben történő felvágása az izomzat beszűrtségének megállapítása Az izomzat felénél mélyebb infiltrációjakor, vagy G3 daganat esetén fel kell tárni a retroperitoneális teret és kismedencei, sz.e. PAO lymphadenectomiát kell végezni A pTNM osztályozáshoz legalább 10 nyirokcsomó szükséges (Sobin) Nem szabad a méhet horgas eszközzel (pl. museaux-vel) megfogni, e célra a sarki képletek lefogása javasolt

Mikor kell lymphadenectomia, mikor nem? Lymphadenectomia nem szükséges: Szövettan: Endometroid carcinoma Grading 1, 2 Nincs myometrialis infiltratio (ennek megállapítása sokszor nem egyértelmű!) Hasmosó folyadék cytológiája negatív CA 125 <20 IU/l Alacsony kockázatú betegcsoport: Std IA/B, G1, IA G2 Lymphadenectomia szükséges (pelvicus→PAO): Közepes kockázatú: Std IA, G3, IB G2-3, Std IC G1-2, IIA Magas kockázatú: Mélyen invazív G3 tu-ok, IIB Serosus papillaris carcinoma, világossejtes carcinima esetén Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

Milyen legyen a nyirokcsomó eltávolítás? Teljes nyirokcsomó blokk-dissectio: Kismedencei negatív esetben PAO nyirokcsomó pozitivitás <2% pozítív esetben: PAO nyirokcsomó dissectio a veseerek magasságáig Milyen ne legyen a nyirokcsomó eltávolítás? Sampling Maping Santinel Creasman WT.: Cancer, 1987, 60:2035 Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

Miért kell PAO lymphadenectomiát végezni? Kedvező terápiás hatása van Az eltávolított nyirokcsomók számával nő az 5 éves túlélés, (>5 nycs 77% vs. ≤ 5 nycs 42%) PAO recidíva csökken (PAO 0% vs. sampling 37%) Ha a PAO negatív, nincs szükség kiterjesztett mezős besugárzásra Mariani Gynecol Oncol 2000, 76:348-356

Mikor végezzünk PAO lymphadenectomiát PAO nyirokcsomó pozitivitásra utaló jelek PAO pozitivitás (eset) PAO pozitivitásra utaló jel (%) 17/31 Makroszkóposan pozitív kismedencei nycs. 55 30/93 Bármilyen kismedencei nycs. pozitivitás 32 3/7 Adnexum makroszkópos metasztázisa 27 12/51 Az adnexum bármilyen metasztázisa 17 47/48 Több tényező együttes előfordulása esetén 98 Morrow CP.: Gynecol Oncol 1991, 40:55-65

Sugárkezelés, inoperabilis korai endometrium carcinomában Inop.: általános állapota, kora, kísérő betegsége miatt műtétre nem alkalmas

Sugárkezelés, inoperabilis korai endometrium carcinomában I-II. stádiumban DFS 75-85%, a lokális recidíva 10-20% primér sugárkezelés esetén Mérlegelendő a sebészi beavatkozás mortalitása, amennyiben a 20%-ot meghaladja primér sugárkezelés javasolt Editors: Patricia J Eifel et all Gynecologic cancer 2006

FIGO II stádiumú endometrium rákos betegek megoszlása, akik Wertheim operáción estek át Total Cervix infiltráció Pts. No. % Pts.No. Nem 33 80,5 8 19,5 41 100 Igen 14 58,3 10 41,7 24 50,8 21,5 18 27,7 65 Pete. I. OOI. 2006

Endometrium adenocarcinoma elkülönítése a cervix adenocarcinomától Technika Endocervix Endometrium Klinikum/Radiológia A daganat legnagyobb tömege a cervixben van A daganat legnagyobb tömege az uterusban van H/E festés A daganatot tartalmazó szövet elkülönül az endometriumtól A daganatos fradmentumok és a kevésbbé atípusos környező szövetfragmntumok (endometrium hyperplasia, metaplasia) összehasonlítása ACIS az endocervicalis mirigyekben gyakran kimutatható Stromalis habos sejtek CIN gyakran társul A cervicalis kaparékban ACIS hiányzik Immunhisztokémia CEA positív CEA negatív ER/PR negatív ER/PR pozitív Vimetin negatív Vimetin pozitív HPV Pozitív Negatív

szenzitivitás (+) 80% specificitás (-) 100% MRI/myometr. inf. : szenzitivitás (+) 80% specificitás (-) 100% MRI/cervix inf.: szenzitivitás (+) 33%, specificitás (-) 100 % Pete I. et.al.:Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(6):517-22 Kinkel k.: Radiology 1999, 212:711-8

CA 125 prognosztikai értéke Sood (Obstet Gynecol 1997, 40:441-447) < 20 és G1 – vaginalis hysterectomia > 35 - gyakoribb mély myometrium infiltráció és nycs. metastasis > 65 – 6x gyakoribb távoli áttét Dotters (Am J Obst Gynecol 2000, 182:1328-34) > 20 – G1,2-es tumorok esetén 9/12 –ben nycs. metastasis Ebina (Acta Obstet Gynecol Scand 2002, 81:458-465) > 20 – „cut off” – postmenopausa > 70 – „ cut off” – premenopausa A PAO metasztázisok előrejelzésében a nuclearis grade-el azonos értékű

Cyt.: P2 CA125.: 14.2 MR.: cervix neg Pete I OOI

Terápiás kihívás III. stádiumú endometrium carcinómák esetén Adnexumokra terjedés (metasztázis, synchron-dual tumor) Regionális nyirokcsomó metastasisok kezelése Izolált pozitív hasmosó cytológia értékelése, kezelése

Synchron/metachron ovarium tumor Eltérő szövettan esetén synchron tumor Synchron (dual) adnex tumorok, endometrium carcinomában „worst-case scenario” Methachron (metastasis) kritériumai: a, major: multinoduláris megjelenés az ovariumban b, minor: ovarium(ok) <5cm, kétoldali érintettség, My>50%, vascularis infiltratio, tuba lumene érintett Egy major jel, vagy 2 minor jel = metastasis Ulbright és Roth 2005

Pozitív peritonealis cytológia I-II st.-ú endometr. ca. 10%-ban pozitív Esetek 50%-ban egymagában fordul elő Jelentősége : GOG 33, Takeshima, Mariani Rossz prognosztikai faktor, uterusra localizált, és azon túlterjedt daganatok esetén is Lokális és távoli recidivák gyakoribbak DFS csökken Uterusra lokalizált daganat esetén a cytológia pozítív ha: G2-3, ér/nyér+, G3 szövettan, My>50%; adjuváns kezelés szükséges G1, endometrioid, uterusra lokalizált, My0/superfic., ér/nyér(-) daganat esetén adjuvans kezelés nem szükséges

Műtét előtti sugárkezelés Régen rutinszerűen, ma ritkábban végzett eljárás a méhtestrák kezelésében Nincs tudományos evidencia, ami alapján a preoperatív brachyterápia + műtét versus egyedüli műtét alkalmazásának előnyei, illetve hátrányai egyértelműen megítélhetőek lennének Preoperativ sugárkezelés méhnyakra való tumorterjedés (II. stádium), illetve rossz prognózisú szövettani típus (grade 3 daganat, serosus papillaris cc., világossejtes cc.) ajánlott (NCI Guidelines, NCCN Guidelines, Maingon P. 1996 és 1998, Pfeiffert D. 2003, Thomas L. 2001, Einhorn N 2003, Somogyi 2001, Grigsby PW 1991, Sobotkowski J 2004). A műtét előtti sugárkezelés nem befolyásolja a választandó műtét típusát, radikalitását

Műtét utáni sugárkezelés Jellemzők Postoperativ kezelés I/A, G1-2 I/B, G1 NEM SZÜKSÉGES! I/A, G3 Hüvelyi sugárkezelés I/B, G3 Hüvelyi sugárkezelés vagy megfigyelés I/C, G1-2 Lymphadenectomia történt és neg.: Hüvelyi sugárkezelés(poz. nycs esetén st III-ról van szó!) Lymphadenectomia nélkül: Hüvelyi + kismedencei sugárkezelés II/A, G1-2, My1 I/C, G3 II/A, G1-2, My2 II/A, G3 II/B Hüvelyi + kismedencei sugárkezelés III/A Teljes hasi sugárkezelés hatékonysága vitatott Szisztémás kezelés (hormon- vagy kemoterápia) III/B III/C IV/A IV/B Hüvelyi + kismedencei +/- PAO sugárkezelés Műtét utáni sugárkezelés Megjegyzés: Serosus papillaris cc. ill. világossejtes cc. esetén minden esetben hüvelyi + kismedencei sugárkezelés végzendő.

Méhnyálkahártya-rák konzervatív kezelése A kemo- és a hormonális terápia 15-30%-ban eredményes Daganatkiújulás esetén sugár-, kemo- és hormonterápia egyénre szabottan Editors: Patricia J Eifel et al Gynecologic cancer 2006

A daganatterápia alapelve A betegek alcsoportokba sorolása a prognosztikai faktorok segítségével, mely alapján a „staging laparotomia” a legnagyobb haszonnal és a legkisebb szövődménnyel jár Csökkenteni az alulkezelést Csökkenteni a túlkezelést Maximalizálni a korrekt kezelést Podratz K.: ESGO, Istanbul, 2005

Repülni lehetséges

Laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében Stádium meghatározás Kezelés Peritoneális mosás +/- Kismedencei nyirokcsomó eltávolítás +/- Cseplesz kimetszés Méheltávolítás +

Laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében Nyitott hasi Laparoscopias Esetszám 59 63 Recidíva 5 8 DFS 91,6% 87,4% OS 86,5% 82,7% p>0.05 Tozzi et al. J Minim Invasive Gynecol. 2005

A laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében Ellenjavallatok: Nyilvánvaló serosára történt terjedés Nagy méh/szűk hüvely