AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

Előadás anyag, szemináriumok letölthetők: Web: www.immunology.unideb.hu Login: student Password: download Laczik Renata

Why do you only get some infections like chicken pox only once? How do you generate a system able to recognise a broad array of pathogens with high level of sensitivity and specificity using a finite amount of coding DNA? Why do subsequent immune responses to a pathogen occur more rapidly and at higher titers than previous immune responses? How does the immune system provide a high degree of sensitivity and specifity to the broad array of pathogens without attacking self? Why are T cells and B cells effective against different pathogens and how do T cells and B cells see antigens differently?

Combined severe immunodeficiency

AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS Adaptív immunitás - több nap alatt alakul ki átvihető más egyedbe antigén-specifikus van memória Természetes immunitás - azonnali reakció nem vihető át nem antigén-specifikus nincs memória Természetes és adaptív immunitás, kétféle immunrendszer összekapcsolódása, összjátéka A természetes az ősibb, első védekezési vonal, eleve jelen van, nem fajlagos a kórokozóra, olyan fehérjéket, mintázatokat ismernek fel És egyből pusztítanak is el Melyek csak az alacsonyabbrendű patogénekben léteznek (káros és nem káros elkülönítése) Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

A veleszületett immunitás néhány jellemzője Példa: A patogén felismerése, bekebelezése és emésztése A baktérium felszíne a komplement hasadását és aktiválódását indukálja Az egyik komplement fragment kovalensen kötődik a baktériumhoz, a másik az effektor sejtet odavonzza Az effektor sejt komplement receptorával a baktériumon lévő komplement fragmenthez kötődik Az effektor sejt bekebelezi a baktériumot, megöli és lebontja Patogén-felismerési mechanizmusok Effektor (végrehajtó) mechanizmusok

növényi pollen fehérvérsejt vörösvérsejt

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK Az emberi szervezetben cc 1.000.000.000.000 (1012) fehérvérsejt van Pollen vörösvérsejt fehérvérsejtek

FOLYAMATOS ÚJRA KÉPZŐDÉS AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KÉPZŐDÉSE embrionális életben: szikzacskó, máj, lép vérszigetei születést követően: - csöves csontok - epifízis - lapos csontok – vörös csontvelő (szegycsont, bordák, csigolyák, csípőcsont) FOLYAMATOS ÚJRA KÉPZŐDÉS GYORS REGENERÁCIÓ NAGYFOKÚ ADAPTÁCIÓ

AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJEI Nyugvó limfocita NK sejt Hízósejt Plazmasejt Makrofág Monocita Szöveti dendritikus sejt Nyirokcsomói dendritikus sejt

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) HŐS :) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK B-sejt T-sejt NK-sejt TÍMUSZ monocita DC neutrofil hízósejt VÉRKERINGÉS vérbe kikerülve is sok csak előalak

Normál csontvelői kenet a csípőlapát csontból (középkorú páciens, közel 50% sejttartalom) Granulocyta prekurzorok Erythroid szigetek Megakaryocita Plazma sejt Erythroid prekurzor Eosinophil Basophil prekurzorok

A MONOCITÁK A MAKROFÁGOK eredet: csontvelői pluripotens előalakok mieloid progenitor méret: 10-15um sejtmag: bab alakú lokalizáció:keringésben keringésből kilépve: makrofág SZÖVETI - TESTÜREGI A MAKROFÁGOK fagocitáló sejtek hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): mikroglia (agy) Kuppfer-sejtek (máj) hisztiociták (kötőszövet) oszteoklasztok (csont) alveoláris makrofágok (tüdő) funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt Mono név a magra utal -- egymagvú Mikroglia az agy kertésze

A BAZOFIL GRANULOCITÁK a keringő leukociták 1%-át teszik ki citoplazmában nagy granulumok 2 lebenyű sejtmag szöveti hízósejtek, hisztamin, allergiás reakciók nagy affinitású IgE receptorok paraziták elleni védekezés A NEUTROFIL GRANULOCITÁK vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek egészséges szövetben nem jellemző szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevője Granulumok-szemcsék a plazmában - enzimek 3 típus a granulumok alapján AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK paraziták elleni védekezés leukociták 2-3%-a allergiás reakciók

A HÍZÓSEJTEK eredet: csontvelői pluripotens előalakok, mieloid progenitor sejtek lokalizáció: keringésben nincsenek jelen szöveti térben differenciálódnak főként a kis erek környékére lokalizálódnak funkció: aktiválás során a belőlük felszabaduló anyagok az erek permeabilitását szabályozzák természetes és adaptív immunválaszban egyaránt allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen) fő típusaik: a) mukóza jellegű hízósejtek b) kötőszöveti hízósejtek Bronchokonstrikció-simaizom válasz – Hypermotilitás a bélben Endothel permeabilitás-ödéma Később gyulladás, enzimek

DENDRITIKUS SEJTEK eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből (gyűjtőfogalom) eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik: a) mieloid DC-k: - Langerhans sejtek (mukóza, bőr) - interstíciális DC-k (máj, lép, stb.) b) limfoid DC-k: - tímusz DC-k - plazmacitoid DC-k (pDC) Follikuláris DC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumának sztróma eredetű sejtjei

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) HŐS :) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK VÉRKERINGÉS TÍMUSZ vérbe kikerülve is sok csak előalak B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt neutrofil DC

KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT további differenciálódás: B limfocita T limfocita (Bursa fabricii (madár!)) (Thymus) érés: csontvelőben kezdődik csontvelőben folytatódik csecsemőmirigyben folytatódik további differenciálódás: perifériális szövetekben aktivációt követően: plazmasejt effektor T sejt citotoxikus T sejt segítő T sejt antigén felismerés csak antigén prezentáló sejtek jelenlétében

B LIMFOCITÁK PLAZMASEJTEK eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, majd csontvelő) lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) aktiválás: antigén, makrofággal vagy T limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak PLAZMASEJTEK funkció: ellenanyag termelés humorális immunválasz

T LIMFOCITÁK eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t hordozó T limfocitaként jutnak csak az APC-k által, az MHC molekulákban bemutatott antigéneket ismerik fel fő típusai: - T segítő (CD4+) - T citotoxikus (CD8+) - T regulátor (szuppresszor)

NK SEJTEK (natural killer) eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor keringésben 5-10% limfocitáknál nagyobbak citoplazmájukban számos granulum van nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk („null sejtek”) természetes immunitás fontos elemei NK defficiens személy depletált állat vírusokra, különosen herpeszvírusokra fogékony CD56brightCD16-(IL7R+) populációnak citokinszekretáló aktiv anyag szekretáló szerepe van inkább és nem citox. Placenta fiziológiás felépítésében is szerepe van

Veleszületett immunitás (gyors válasz) Adaptív immunitás (lassú válasz)

A LIMFOCITA POPULÁCIÓK MEGOSZLÁSA AZ EMBERI VÉRBEN

Hivatásos fagocita sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok neutrofil granulociták dendrtitikus sejtek a fagocitált sejtek, molekulák módosíthatják a sejt funkcióit a fagocitózist enzimatikus lebontás követi Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok B limfociták dendrtitikus sejtek MHC molekulákat fejeznek ki (MHC II-t is!) a fehérje lebontási termékeket (peptidek) az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak

A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN eozinofil granulocita neutrofil granulocita MONOCITA neutrofil granulocita LIMFOCITA bazofil granulocita

TELJES VÉRKÉP Százalék Sejtszám/mm3 FEHÉR VÉRSEJTEK leukociták 5 – 10 x 103 neutrofil granulociták 50 – 70 2.2 – 8.6 x 103 eozinofil 2– 4 0.04 – 0.5 x 103 bazofil 0.5 – 1 0.01 – 0.12 x 103 limfociták 20 – 40 0.8 – 3.5 x 103 monociták 3 –8 0.2 – 0.8 x 103 VÖRÖS VÉRTESTEK eritrociták 4.0 – 5.2 x 106 VÉRLEMEZKÉK trombociták 1.5 – 3 x 105

Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - tonzillák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ IMMUNOLÓGIAI REAKCIÓK SORÁN közvetlen sejtkapcsolat közvetett kapcsolat segítő T sejt ölő T sejt B sejt dendritikus sejt makrofág Antigén Veszély ellenanyag plazma sejt

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK Sejtfelszíni molekulák: markerek (CD) receptorok (BCR, TCR, MHCI, MHCII, PRR, citokin, hormon, lipid kötő stb.) kostimuláló molekulák adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.) Oldott molekulák: ellenanyagok citokinek komplement komponensek metabolitok

HUMÁN LIMFOCITAPOPULÁCIÓK FONTOSABB SEJTFELSZÍNI STRUKTÚRÁI

Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb sejtfelszíni molekulák

Az extracelluláris mátrix és a limfociták kölcsönhatásában szerepet játszó molekulák fő típusai

Az immunglobulin szupercsalád tagjai Immunglobulin szerkezeti egységeket hordoznak CSALÁD FUNKCIÓ integrinek - sejt-sejt és sejt-extracelluláris mátrix kapcsolat kialakítása - sejtek vándorlása - szöveti szerveződés - gyulladási folyamatok pl. LFA-1 (Lymphocyte Function Associated Antigen) szelektinek - limfociták érfalon való átlépése és szövetekben történő letelepedése - leukocitákon és endotél sejteken - sejtmembrán szénhidrát komponenséhez kapcsolódnak pl. L-szelektin – nyirokcsomóba irányít

mucinok (addresszinek) - erősen glikozilált molekulák - limfociták átlépése HEV és mukózális endotél sejtek közvetítésével pl. CD34, a nyirokcsomói HEV-en keresztül, L-szelektint köt proteoglikánok - szöveti környezettel való kapcsolat kialakítása

CITOKINEK eredetük és funkcionális sajátságuk alapján: - limfokinek - monokinek - interleukinek (IL) funkciójuk alapján: - akut fázis reakcióban és gyulladási folyamatokban szerepet játszók - immunkompetens sejtek érésére és fejlődésére hatók - limfociták aktivációját és differenciációját szabályozók

A nomenklatura elsősorban a termelő sejt típusától függ cytokinek monokinek chemokinek interleukinek Cytokines: Hormon-like substances produced by cells Interleukines: a functional term, refers to cytokines that mediate communication between leukocytes Chemokines: Cytokines that induce directional movement of cells (chemotaxis) Monokines: Cytokines produced by monocytes Lymphokines: Cytokines produced by lymphocytes Interferons: cytokines associated with antiviral immunity. limphokinek A nomenklatura elsősorban a termelő sejt típusától függ

A CITOKINEK LEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI - Az indirekt sejt-kommunikáció legfontosabb közvetítői az immunrendszerben a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek. - A citokinek kis koncentrációban képesek hatni. - Egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg. - A citokinek az őket termelő sejtre autokrin módon, a közeli sejtekre parakrin módon, a távol eső sejtekre endokrin módon hatnak és ezáltal sokféle sejt működését befolyásolhatják (pleiotróp hatás). - A különböző citokinek szinergista vagy antagonista módon is hathatnak egymás működésére, a egy adott sejtre többféle citokin is kifejtheti ugyanazt a hatást (redundáns hatás). - A citokinek eredetük és funkcionális sajátságaik alapján további alcsoportokba oszthatók. - A citokinek receptorai molekulacsaládokba sorolhatók.

CITOKINEK KEMOKINEK kemotaxis kiváltása adhézió fokozása leukociták aktiválása makrofágok, endotélsejtek, keratinociták, fibroblasztok, simaizom sejtek, T limfociták termelik I TÍPUSÚ INTERFERONOK természetes immunitás elemei vírus ellenes védelemben játszanak szerepet, glikoproteinek IFNα vírussal fertőzött makrofágok és egyéb leukociták termelik IFNβ fibroblasztok termelik II TÍPUSÚ INTERFERONOK – immun interferonok IFNγ Th1, CD8+ és NK sejtek termelik fő hatásuk a makrofágok aktiválása KEMOTAKTIKUS FAKTOROK a kemokinekkel együtt fontos szerepet játszanak a gyulladási folyamatokban a fagocita sejteket a gyulladás helyére toborozzák

A CITOKINEK HATÁSAI

ELLENANYAGOK – multifunkcionális fehérjék KOMPLEMENT plazmában inaktív állapotban lévő enzim kaszkád rendszer komplement rendszer aktiválódása sejtfelszínen végbemenő folyamatok oldott faktorok képződése opszonin anafilaktikus (C3a, C4a) kemotaktikus (C5a) fagocitózist fokozó (C3b, iC3b, C4b, C5b) METABOLITOK immunrendszer sejtjeinek működését befolyásolják ELLENANYAGOK – multifunkcionális fehérjék aktivált B limfocitákból differenciálódó plazmasejtek által termelt fehérje antigén felismerés és megkötés sejtekhez kötődés immunsejtek egymással való kölcsönhatása effektor funkciók beindítása antigének eliminálása komplement rendszer aktiválása