Kvalifikáció és Validáció (újabb általános szabályok) (A GMP további kiegészítő szabálya)

A hasonló fogalmak… A tablettázási eljárást validálom A tablettázógépet kvalifikálom A nyomásmérő készüléket kalibrálom Az ellenőrző mérleg súlyait hitelesíttetem (MKEH Metrológiai főo.)

Minden esetben: Valamilyen kísérlettel (ami lehet magába a folyamatba beépített, lásd később) ellenőrzöm, hogy megfelel-e arra a célra, amire használni akarom

A jobb megértéshez Gyártási folyamat, analitikai eljárás: megfelelő terméket (eredményt) produkál-e? Ezt validálom. (Ha nem megfelelő:ezer oka lehet, lásd hibaelemzés) Mérőműszer kalibrálása: etalonra beállítom a mért értéket (vagy korrekciós faktort határozok meg) Kvalifikáció: ha egy eszköz működését több paraméter határozza meg, s ezek együttes beállításától függ a teljesítmény

Tablettázógép beállítható értékei Kvalifikáció, példa Tablettázógép beállítható értékei Töltettérfogat Préselési nyomás Excenter/Forgótárcsa-sebesség „Tartózkodási” idő Granulátum-méret és adagolás Kilökési erő, lubrikáció The tablet compression variables include: Fill volume: tableting and capsulation use a volumetric fill. A tableting press equipped with a pressure-transducer will help in collecting statistical data on the uniformity of die-fill and, therefore, on mass uniformity. Pre-compression force; compression force Turntable speed Dwell time Granule feed and uniformity. Granules made by the wet granulation method are less prone to de-mixing than dry granulation. This is critically important for microdose tablets (or capsules). Ejection force - lubrication (e.g. magnesium stearate) During validation studies, the testing of the solid dose form to a greater extent than the normal routine quality control is required, e.g. several hundred tablets per batch may be weighed to determine unit dose uniformity. The results are then treated statistically to verify normal distribution and standard deviation. Confidence limits for individual results and for batch homogeneity are also estimated.

Írásos terv mind a kvalifikációra, mind a validációra (Qualification/Validation Master Plan) Ki végzi, mit, milyen gyakorisággal, mi történik, ha ilyen-olyan eredmény… Change controll: minden módosítás előtt értékelés: megéri-e, mi lehet a következménye a minőségre, kell-e újabb validáció és milyen Mindent írásba foglalni!

Validálás (vagy validáció) dokumentációja

Validálás Az eljárásvalidálás prioritásai Létező Steril termékek  Nem-steril Követelmény Minden új eljárást, mielőtt rutinszerű bevezetésre jóváhagyják Minden eljárás, ami a sterilitást és a gyártási környezetet (a sterilizálási időszak alatt) befolyásolhatja Kis hatóanyagú tabletta, kapszula: keverés, granulálás, content uniformity (esetleg más paraméterek) Egyéb tabletta, kapszula: a tabletta-átlagtömeg (esetleg más paraméterek) These are examples of requirements for process validation. (See Quality Assurance of Pharmaceuticals, A compendium of guidelines and related materials (Volume 2), Good Manufacturing Practices and inspection, WHO, 1999)

Validálás Milyen dokumentumok? Terv (Validation Master Plan VMP) Validációs típustervek (Validation protocols VP) Jelentések (Validation reports (VR) Szabványműveleti előiratok (Standard Operating Procedures SOP) There are different types of documents related to validation: Master plans, protocols, reports and SOPs. Each manufacturer should have a validation master plan (VMP). It describes the overall philosophy, intention and approach to establishing performance adequacy (validation policy). It also identifies which items are subject to qualification and validation and the nature and extent of such validation. It defines the applicable validation and qualification protocols and procedures. During the inspection, you should evaluate the VMP to assess whether it covers the overall policy that defines validation and what should be subjected to validation. It should cover the responsible persons, what should be validated, where should the validation be done, when validation should be performed, why and how the validation should be performed. It should include a breakdown of the process, plant or equipment into separate parts. It should also determine which are critical to the quality of the product and therefore require validation, and at which stages. For example, in a project to commission a sterile manufacturing suite, the operation of the sterilizers is critical and will require IQ, OQ and PQ; and the operation of the ventilation system is critical and will require IQ, OQ and PQ. The VMP should be a concise and easy-to-read document which will serve as a guide to the validation committee and personnel who are responsible for performing validation. The VMP is also a source document for use by regulatory inspectors.

Töltsünk most el még egy kis időt az általános validálási tervvel (Validation Master Plan)

Validation Master Plan (Nem kötelező a szerkezet, ajánlás) Bemutatja a cég validációs politikáját és szükségleteit Bemutatja a validáció szervezésétnek kereteit Azaz: validáció (hat kérdésre válasz): miért? mit? hol? A Validation Master Plan is a recommendation only, contained within the WHO guidelines, Annex 6. There is no regulatory requirement but the inspector should encourage its development as explained in the following slides The VMP should cover the pharmaceutical manufacturer's validation policy and needs, including qualification and validation, such as: Prospective validation Concurrent validation Retrospective validation Revalidation Change control (See next slide for explanation of these terms.) The VMP provides information on the way a firm organizes validation work It should describe: Why, what where, by whom, how and when? ki által? hogyan? mikor?

VMP A típustervek (protokollok) és más dokumentumok formátumai A lényeges SOP-k listája (hogyan) Tervezés, időzítés (mikor) A helyet (hol) A becsült személyzet-igény (ki) Mellékletek The VMP should contain: Protocol and documentation format; it is important that there be a systematic approach to the layout and format of the documents. List of relevant SOPs. (How) Planning and scheduling. (When) The location where the validation activity is to be performed. (Where) Estimate of staffing requirements to complete the validation effort described in the plan. (Who) A time plan of the project showing detail planning of sub-projects. (When) Annexes: for training record format, raw data retention, calibration record retention, etc.

Re-validálás Periodikus értékelés: az előző validáció eredményei meddig érvényesek (pl. volt-e változtatás…)

Milyen változtatás igényel re-validálást (Ajánlás) Software változások Gyártási hely- és működtetési változások Azonos helyen helyszín-változások Az anyagok beszerzési forrásainak változásai A gyártási eljárás változásai Lényeges változás a berendezésekben A kiszolgáló berendezések lényeges változásai The nature of the changes that require revalidation should be stated in the VMP. If any of the following are changed the process becomes invalid and in some agencies’ view, the process is out of control, even if the finished product meets the marketing authorization specifications for finished products: Software changes, changes in controllers (eg temperature controllers), site changes, operational changes. Changes that are likely to require revalidation are: Changes of starting materials (physical properties such as density, viscosity, particle size distribution may affect the process or product). Transfer of processes to another site. Change of starting material manufacturer. Changes of packaging material (e.g. substituting plastic for glass). Changes in the process (e.g. mixing times, drying temperatures). Changes in the equipment (e.g. addition of automatic detection systems). Changes of equipment which involve the replacement of equipment on a 'like for like' basis would not normally require a revalidation. For example, a new centrifugal pump replacing an older model would not necessarily mean revalidation. Production area and support system changes (e.g. rearrangement of areas, new water treatment method).

Kvalifikálás (kvalifikáció) dokumentumai

Hasonlóképpen, mint a validációnál: Kvalifikációs terv protokollok Jelentések SOP-ok…

Most beszéljünk a kvalifikáció,majd a validáció típusairól

Kvalifikáció

A kvalifikáció fajai Tervezési (Design) Beszerelési vagy beállítási (Installation) Működési (Operational) Teljesítmény (Performance) kvalifikáció

1. Tervezési kvalifikáció Értékelni kell a kialakítandó vagy vásárolandó berendezést (épületet, software-t, számítógépet, stb.), hogy megfelel-e majd a célra (GMP-szempontból is!) Tablettázógép teljesítőképessége és a várható termelés-igények - bírja-e a berendezés, hogy többen dolgozzanak rajta - kutatási elemanalizátor rutin célra - hálózatban többek által használt adatbázisok – WiFi rendszer vírustűzfal-frissítés lehetősége nélkül…

2. Beállítási kvalifikáció Új vagy javított készülék beállítjuk, összekapcsoljuk a részeit, rá az on-line vezérlést, ha van… összeszedjük a szállító kezelési-karbantartási utasításait kalibráljuk, ha kell minden megvan-e, az anyagok megfelelők hozzá, stb. példa: HPLC beállítása, van-e hozzá tiszta oldószer...

3. Működési kvalifikáció A gyártási eljárás ismeretében elvégezhető kísérletek (még nem valódi gyártás, gyártás-szerű kísérletek modellanyagokkal) A “legrosszabb eset” feltétel melletti működés minden paraméter valamelyik szélső értéken Kipróbáljuk a tisztítást, betanítás, megelőző karbantartás, végül a készülék “felszabadítása”

„Legroszabb eset” Pl. beállítható egy készüléken sebesség nyomás hőmérséklet Mindegyiknek megadják az optimális értékét + ingadozással: mindegyiket a szélső értékre (az alsó, majd a felső) állítjuk – így is megfelelően működik?

4. Teljesítmény-kvalifikáció Itt magával a gyártással (a gyártás során) tesztelünk Ha lehet, itt is beállítjuk a felső és alsó limiteket Előre megállapított időközönként megismételjük

Validáció

A validáció fajtái Prospektív Párhuzamosan végzett (Concurrent) Retrospektív

Prospektív validáció Mielőtt elkezdjük a gyártást Az eljárás leírása a kritikus lépések (amikre a validáláskor figyelni kell) meghatározása mit használnak (készülékek, helyiségek, analitika, mintavétel) folyt.

Prospektív validáció (folyt.) mik az elfogadhatósági minőségi követelmények az időbeliség ezután “rutin” tételeket gyártok validációs célból. Ugyanaz a méret, 3 tétel. Lehetőleg engedjem a paraméterek normális ingadozását Külön döntés: ha GMP-szempontból is minden megfelel, esetleg forgalomba is hozható, de ez ritka

Párhuzamos validáció Pl., ha ritkán gyártanak, keveset, ezért nem logikus prospektív validációt végezni és 3 tételt kidobni (csak ilyenkor, kivételesen fogadható el) Azt jelenti, hogy kivételesen a forgalomba hozni szánt tételekkel végzik el tehát nem előzi meg a gyártást a validáció lépései azonosak a prospektív validációéval

Retrospektív validáció Olyan esetben, amikor a gyártási eljárás régi, jól ismert, ritka hibák, nem volt változás azt jelenti, hogy a korábbi gyártási adatokat dolgozzák fel időről-időre (itt is tervezés: mit néznek) Ha van ilyen: a meg nem felelő tételek adatai is szerepeljenek! 10-30 tétel adatait kell feldolgozni

Fontossága miatt külön beszélünk a tisztítási eljárások validálásáról („kimosás, takarítás”)

A tisztítási eljárások validációja = Analitikailag mutassuk ki, hogy nem maradt sem el nem távolított anyag (a gyártásból) sem tisztítószer (a kimutatás határának jelentősége!) Főleg azokat a felületeket, amelyek kontaktusba kerülnek a gyártott anyaggal itt is a “legrosszabb eset” vizsgálata is, s legalább 3 tisztításé!

Change-kontroll Írásos eljárás kell: hogyan döntenek kiindulási anyag gyártóhely készülék termelő/analitikai eljárás megváltoztatásáról Formális engedélyezés, a döntési folyamat és ennek alapja (kockázat-elemzés!) dokumentálva

Példák… Retardillin®-szemcseméret elfolyó kenőcsök

Validálás a minőség-ellenőrzés során Módszervalidálás mi ez! Más az azonosításra, tisztasági-szennyezésvizsgálatra és hatóanyag-tartalomra! Pontosság, torzítás, ismételhetőség, reprodukálhatóság, lineáris tartomány, érzékenység, a kimutatás határa, idő, költség, reagensigény (környezetvédelem!) A referencia-anyag szerepe

Mi mit jelent? 1 Pontosság (véletlen hiba): a szórás (standard deviáció) Torzítás: szisztematikus hiba (lásd a következő ábrán) Ismételhetőség: ugyanaz az analitikus (labor), ugyanazt a mintát más időpontban Reprodukálhatóság: más analitikus (labor) ugyanazt a mintát

Torzított és pontatlan Torzítatlan de pontatlan Mi mit jelent? Pontosság és torzítás Torzított és pontatlan The relationship between accuracy and precision can be represented by arrows being shot at a target. The first small target at the top shows the arrows have landed indiscriminately. This is neither accurate nor precise. The second target on the left shows the arrows have grouped together nicely but are not on the bullseye. This is precise but inaccurate. This is sometimes called analytical bias and sometimes a correction factor can be applied. The third, small target shows the arrows AVERAGE is on the bullseye, but the precision is unacceptable. The fourth, large target shows the arrows are all clustered on or in the bullseye; this shows accuracy and precision. Accurate AND Precise Torzítatlan és pontos Torzítatlan de pontatlan Torzított, de pontos Torzított, de pontos Torzított, de pontos Torzított, de pontos

A torzítás validálása 2. Multiplikatív 1. Additív y=ax helyett y=ax+b b≠0 2. Multiplikatív y=ax helyett y=a’x a≠a‘ (Ezeket gyakran „mátrix-effektusnak” hívják) Ellenőrzése Standard addíció: csak 2.-re! Az 1.-re: ismert módszerrel valóösszehasonlítás, ismert hatóanyag-tartalmú minta mérése… Stabilitási vizsgálatoknál pl. fontos!

Mi mit jelent? 2 Lineáris tartomány a kalibrációs görbe lineáris szakasza Érzékenység: a kalibrációs görbe meredeksége! A kimutatás határa (limit of detection, LoD): a jel-zaj viszony (Signal to Noise Ratio SNR) alapján megbízhatóan azonosítható jel (a legtágabb értelemben!) A meghatározhatóság határa (limit of quantitation, LoQ): a kalibrációs görbének az a – legkisebb koncentrációkhoz tartozó – része, ahol még a meghatározás lehetséges

Reference material mg/ml Lineáris tartomány Table of values (x,y) x y  # Reference material mg/ml Calculated mg/ml 1 0.0100 0.0101 2 0.0150 0.0145 3 0.0200 0.0210 4 0.0250 0.0260 5 0.0300 0.0294 6 0.0400 0.0410 This is a typical plot of raw data to check for linearity and range. The table of raw data on the right hand side has been plotted using linear regression to obtain a line of best fit. The x axis is the reference material that was weighed out and the y axis the calculated values from the instrument readings. These are plotted (the blue line with the points as a yellow box and error bars) and a linear regression analysis is performed. The two yellow lines are the 2-sided 95% confidence limits.

Egyes fogalmak LOQ, LOD and SNR példa Peak B LOQ Peak A LOD noise There are no specific criteria set for the Limit of Quantitation (LOQ) and Limit of Detection (LOD) but guidance is available from specifications and pharmacopeias. The noise is measured by running the instrument at maximum gain with no test being processed. The ripple generated is noise due to the instrument’s electronics, etc. The peak is measured relative to this noise and the ratio is calculated. This is known as the Signal to Noise Ratio (SNR). Generally: LOD SNR should be greater than 2:1. Peak A is acceptable for LOD but not for quantitation; The LOD can be calculated if the standard deviation (SD) of the response (which is standard deviation of the blank) and the slope is determined: LOD = 3.3 x SD slope Similarly LOQ = 10 x SD The LOQ SNR should generally be above 10:1. Peak B is suitable for quantitation; Precision as a percentage relative standard deviation should be 5 - 10% at the limit for LOQ. Peak A LOD noise Baseline

Mi mit jelent Robosztusság (robustness, ellentéte: ruggedness) mennyire érzékeny a körülmények „szokásos” változására (amiket nem lehet teljesen standardizálni) analitikusonként műszerenként kromatográfiás oszloponként reagens-készletenként (kit) az analitikai reagensek instabilitására

A gyakorlatban: ha a módszer nem robosztus… A rutin laboratóriumi vizsgálatok között azt észlelik, hogy A szokásosnál többször kell ismételni Más időpontban gyakran más eredmény… Mivel nem-rutin körülmények között nem jelentkezik, az analitikai irodalom sokszor elhanyagolja…

Mi mit jelent Specifikusság specificity ha valóban csak arra kapunk jelválaszt, amit mérni szeretnénk (pl. papaverint mérünk vagy - általános alkaloida-meghatározással – minden, szerves oldószerrel extrahálható bázist?)

Az analitikai módszerek különböző típusai Mit kell validálni? Az analitikai módszerek különböző típusai „A” osztály: azonossági vizsgálat „B” osztály: szennyezések kimutatása és meghatározása „C” osztály: tartalmi meghatározás „D” osztály: a módszerjellemzők értékelése

Mit validáljunk Jellemző A B quant. B Limit test C D Torzítás X X*     Mit validáljunk Jellemző A B quant. B Limit test C D Torzítás   X X* Pontosság Robosztusság Lineáris tartomány Specifikusság Kimutatási határ Meghat. határa This table offers guidelines to the characteristics that are relevant in each case. There will clearly be occasions when certain characteristics marked as not being required may be necessary and vice versa. The purpose for which the testing is being made may have a bearing on the choice of characteristics and the extent to which they are specified. For example, although Classes B, C, and D are all referred to in Table 1 as requiring consideration of precision, the stringency applied may be different. For estimation of an impurity it may not be necessary to be as precise as for quantitative assessment of a bulk drug substance. By the same token, a degree of bias may be acceptable in determining the accuracy of a test for uniformity of content (Class D) that would not be permissible for a quantitative assessment of the concentration of an ingredient in a finished dosage form (Class C). Similarly, a test designed to establish the identity of a new drug entity, for which no previous data have been lodged, may need to be considerably more searching than tests designed to verify the identity of a long-established drug substance to be included in a pharmacopoeia. A different emphasis may be required for pharmacopoeial as opposed to registration purposes. For example, robustness is a critical characteristic for pharmacopoeial methodology but may be less significant for a manufacturer’s release specification. Suggested Reading: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second Report. Geneva, World Health Organization, 1992 (WHO Technical Report Series No. 823). Annex 5: Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials. ICH Harmonised Tripartite Guidelines. Text on validation of analytical procedures and validation of analytical procedures: Methodology. October 1994 and November 1996 respectively. * bizonyos mértékű torzítás megengedett

A referencia-anyag szerepe „Standard” anyag Szinte minden műszeres analitikai méréshez kell! Ha nem biztosítható, hogy minden érdekelt vizsgáló (labor) beszerezheti: értéktelen lenne a vizsgálat, mint ált. követelmény!

Referencia-anyag A „standard” valóban 100%-os? Forrása? (pl. Gyógyszerkönyvi, WHO – drága!) Elsőleges és másodlagos standard Miért „erőltet” több Gyógyszerkönyv szubsztancia mérésére titrálásokat – készítmények „standardja” ált. a szubsztancia

Újabb kiegészítő szabály: Felszabadítás

A meghatalmazott személy (személyek) általi felszabadítás és ennek bizonylatolása (certification)

Miért kell erre külön GMP-szabály? Több lépésben, több helyen folyhat a gyártás – mindenütt „felszabadítanak” Ugyanaz az intermedier, ömlesztett termék: több végtermékbe is kerülhet Tehát egy meghatalmazott személy nem kísérheti végig! A gyártó (gyógyszergyártási engedély jogosultja) és a forgalomba hozatali engedély jogosultja sokszor nem is azonos (szerződésen alapuló gyártás)

A végső felszabadító A forgalomba hozatali engedély jogosultjának meghatalmazott személye! Ő a felelős azért is, hogy az előző meghatalmazott személyek tevékenysége elfogadható Ha pl. szerződéses gyártás: elfogadhatja az előzőek minősítését, de: szerződéses alapon, amiben tisztázzák a részleteket!

Azaz: külön fejezet, mert A végső meghatalmazott személynek támaszkodnia kell más, előző meghatalmazott személy(ek) döntésére is, de meg kell bizonyosodnia, hogy ők megfelelően dolgoztak  személyes ismeretség  közös képzés  szerződések  helyszíni ellenőrzés

A meghatalmazottak közötti szerződés tartalmazza, hogy az előző átad minden szükséges dokumentációt (másolatot) beszámol az utóbbinak minden szokatlan (nem várt) eseményről, panaszról

Több lépéses gyártás, másik lehetőség (ritkább!) = A végterméket felszabadító meghat. személy maga ellenőrzi a korábbi lépéseket is – pl. időről-időre oda utazik… Elv: mindig csak 1 meghatalmazott személy felelős (termékfelelősség… perbe vonhatja...)

Az ömlesztett termék minőségi hibája esetén Az ömlesztett terméket gyártó meghatalmazott személye gondoskodik, hogy az ebből gyártott késztermékeket visszahívják (több ilyen gyártó is lehet) Hogyan: értesíti a késztermékek meghatalmazott személyeit

Ráadásul EU-gyakorlat Több gyártóhelyen is gyártják = több helyről is felszabadíthatják ugyanazt a gyógyszerkészítményt Persze vissza kell tudni nyomozni, hogy az adott tételt hol szabadították föl… (vége)

A GMP újabb speciális fejezete: Parametrikus felszabadítás

Parametrikus felszabadítás Mi ez: “igazolom, hogy megfelelő minőségű, mert olyan validált körülmények között gyártok, hogy igazoltan nem lehet más!” a végső analízis alternatívája („az előzőek miatt bizonyos végső minőségellenőrző vizsgálatokat el sem végzek”), az átvevő/csomagoló cég elutasíthatja nem alkalmazható új termékre! a gyár régen bevezette a GMP-t sok IPC

Mikor érdemes ilyen felelőséget vállani? Nyilvánvalóan akkor, ha az elvégzendő minőségellenőrző vizsgálat hosszabb időt venne igénybe, s ez akadályozza a folyamatos gyártást

Parametrikus felszabadítás Tipikus példája a sterilitás-vizsgálat nélküli kiadás megfelelő validáció után Csak a végső tartályában végsterilezett termékre, és (gőz- vagy száraz) hő- és ionizáló sugárzással való sterilizálás esetén

Parametrikus felszabadítás, sterilitás Állandóan jelen legyen (és a change-kontrollba is be legyen vonva): a sterilezést biztosító mérnök és mikrobiológus Ismerni kell a termék sterilezés előtti mikrobiológiai státuszát A sterilezési rekordokat 2 független személy, vagy 1 személy és számítógép kontrollálja!

Parametrikus felszabadítás, sterilitás Ha ilyen alapon működik a gyár, és bármi nem felel meg, nem lehet sterilitási vizsgálatot végezni és annak alapján felszabadítani! (vége)

Biológiai eredetű gyógyszerek Múú! Biológiai eredetű gyógyszerek speciális GMP-szabályai

Mik ezek? Tágabb értelemben minden: mikrobatenyészet, sejttenyészet által, biológiai szövetekből kivonva, embriókban vagy állatokban szaporított élő ágensekkel termeltetve vakcinák, immunszérum, antigén, hormon, enzim, más fermentációs termék, monoklonális antitest, rekombináns DNS-származék

Alapelv A gyártási eljárásnak a szokásosnál is nagyobb szerepe van (az ilyen készítményeknek nincs „generikuma”!) Különös elővigyázat kell, mert a kiindulási anyag változékony jó táptalaj a biológiai értékmérésnek nagy a szórása (gyártással standardizálás!)

Gyógyszerminőség rögzítése Fizikai-kémiai vizsgálatok Bioló-giai modell-teszt GMP

Személyzet Speciális kiképzés (biológia, bakteriológia) Immunológiai státusz: rendszeres ellenőrzés! (beoltva - pl. gammaglobulin, betegek kizárása…) BCG, tuberkulin gyártása: rendszeres mellkasröntgen

Helyiségek, berendezések Speciális keresztszennyezési lehetőség a mikrobiológiai, tehát csak kampánymunka! BCG, tuberkulin, Bac. anthracis, Cl. botulinum és Cl. tetani (élő mikroorganizmus!) : csak dedikált helyiségek Elölt vakcina: csak inaktiválás után szabad többfélét egyszerre gyártani

Helyiségek (folyt.) Kampánymunka elfogadható még egyéb spongiform kórokozókkal való munkára (erre a típusra dedikált helyiségekben!). Szimultán gyártás lehet (zárt biofermentorokban) monoklonális antitestek gyártására

Helyiség, berendezés folytatás A tiszta területeken nyomáskülönbség, de ahol patogénnel folyik a munka, ott fordított! Élő kórokozóval munka: csak visszaforgatott légellátás, szűrt levegő esetén is!

Állattartás kell! Lásd GLP Termeléshez - polio-vakcina: majom - kígyómarás elleni szérum: ló, kecske - Lyssa-vakcina: nyúl, egér, hörcsög - gonadotróp hormon: ló Ellenőrzéshez - pertussis: egér - BCG: tengeri malac - pirogenitás: nyúl

A termelés sajátosságai Kiindulási anyag: forráshely, származás Oltócsíra-alapanyag és sejtállomány-rendszer. Mindig ezekből kell kiindulni, s a nemzedékek számát meghatározni, mert többszörös tenyésztés (szubkultúra) esetén a nem kívánt tulajdonságok elszaporodhatnak vírustenyésztés: aviánvírus-mentes SPF-tojások

Oltócsíra-alapanyag és sejtállomány Ezek stabilitását és újraélesztését dokumentálni kell Fontos: hőmérséklet (hűtő, folyadék, folyékony nitrogén) Az ezekhez való hozzáférés, belépés szabályozása… A táptalaj szaporítást serkentő képességének validálása

Termelés (folytatás) Centrifugálás, keverés: gáz nyelődhet el aerosol formájában: ne lehessen ezzel mikroorganizmus-átvitel! Zárt rendszer! Validált (kettős!) vírus-inaktiválás Ha kromatográfiás lépés: az dedikált legyen Egyes műveletek csak IPC-vel ellenőrizhetők: ezeket a mintákat is megőrzik

Újabb speciális szabályok: emberi vér, vérplazma feldolgozása gyógyszergyártás céljából

Speciális szabályok: emberi vér, vérplazma feldolgozása Mi van a vérben? vörös vértestek fehér vértestek vérlemezkék vérplazma, benne  albumin  globulinok  vérfaktorok Nem stabil vér-készítmények (“szövet”) Stabil vérkészít-mények = gyógyszerek

Tehát mi NEM tartozik a stabil vérkészítmények, azaz a gyógyszerek közé? Az alacsonyabb feldolgozottsági fokú készítmények, azaz pl.: maga a teljes vér (pl. transzfúziós célra) a vérplazma (FFP-ként is) vértest-koncentrátumok vérlemezke-koncentrátumok

Speciális szabályok: emberi vér, vérplazma feldolgozása Alap: betegségátvivő tényezők kerülhetnek át: vírusok (hepatitis, AIDS)  prion (TSE/CJD) Alap: „minőségüket” az egész gyártási folyamat megszabja - a GMP fontosabb, mint másutt!

A vér gyűjtése A GMP a vér/plazma gyűjtésével kezdődik, ez is a „gyártás” része Csak illetékes gyűjthet vért (OVSZ). Főállású min. ellenőr jelen van A GMP vonatkozik: véradó kiválasztás - véradás - vérvételi zsák - alvadásgátló oldatok Bőrfertőtlenítés fajtája

Biztonsági intézkedések vérvétel előtt Kérdőív ASA-t szedett-e, volt-eelőzetesenműtét, szex. szokások, utazások, betegségek Vizsgálat vér- és belgyógyászati nyilatkozat „vérem véradásra alkalmas” donor-azonosítás szuri előtt (a vér útját végig kell tudni követni véradó-vérzsák-orvos-akceptor - noha adatvédelem...)

Biztonsági intézkedések vérvétel előtt (folytatás) A bőr fertőtlenítése Külön vérvétel további laborvizsgálatra (mind a zsákon, mind a kémcsövön u. azok a jelzések, donornév, stb.)

Laboratóriumi vizsgálatok A donor vére is, plazma pool is HBsAG (hepa B antigén) ELISA, RIA HIV-1 és 2 ellenanyag HCV (hepat. C) ellenanyag (HCV RNS, nukleinsav-amplifikációs technológiával) szifilisz ellenanyag CJD - kikérdezés Más vírus szükség szerint

Vérgyógyszerek gyártása, 1 Kicsapásos  fizikai (krioprecipitáció)  fizikai-kémiai frakcionálás Kromatográfiás

Vérgyógyszerek gyártása, 2 Kicsapásos fizikai (fagyasztással, etanollal = krioprecipitáció) pl. VIII. faktor és fibrinogén NEM VÍRUSMENTESÍT Fizikai-kémiai: különböző konc. Etanollal frakcionálás pl. albumin, immunglobulinok BIZONYOS VÍRUSMENTE-SÍTÉST NYÚJT, lényeges a pontos alkohol- és proteinkoncentráció!

Vérgyógyszerek gyártása, 3 Kromatográfiás elválasztással gélszűrés (sótalanít is) ioncserés/hidrofób kromat. affinitás-kromat. (mátrixra kötött ellenanyagok), mire ügyeljünk: lásd kromatográfia: pH, oszlop állapota… adszorpciós szén, bentonit, kolloid Si-gél - pigmentek eltávolítására

EU-követelmény Lehetőleg európai vérből (WHO: ugyanabban a régióban gyűjtött…) Kettős vírusmentesítés alkohol más oldószer kromatográfia kémiai inaktivátorok

A gyártásból eredő szennyezők Baktériumok, vírusok (környezet!) szöveti enzimek (pepszin, thrombin) ha affinitás-kromatográfiás lépés volt: monoklonális ellenanyagok (leszakadhatnak a mátrixról) egyéb ellenanyagok felületaktív anyagok

Speciális vagy az általános GMP-től eltérő szabályok A vér-egyesítés (“pool-ozás”), felolvasztás legalább “D” környezetben A vírus-inaktiválás validálása kivételesen NEM a gyártóhelyiségekben történik (nehogy a validálási célra használt vírus szennyezhesse a gyártási tételeket)

Speciális SZME-k: mit tegyenek, pl Speciális SZME-k: mit tegyenek, pl. a véradó állomás hogyan értesítse a gyártót ha a véradás után derül ki, hogy a vér nem volt alkalmas (legalább 6 hónapig mindent megőrizni!) ha kiderül, hogy nem végezték jól a vírusmarker-vizsgálatokat ha a vérben új ellenanyag jelent meg ha vérrel átvihető ágenssel járvány tör ki ha az akceptor gyanús fertőzést (netán CJD-t) kap Ha a donornál jelentkezik később hasonló

Speciális SZME-k: mit tegyenek Minden esetben: tételes dokumentációvizsgálat a késztermék újraellenőrzése kivonás gyanú esetén is! Francia példa SZME a hőmérséklet monitorozására szállítás közben is

Mi lesz tételben?

Kvalifikáció és validáció a GMP-ben Mik ezek? A kvalifikáció fajtái (4) A validáció fajtái (3) Mi a „legrosszabb eset”? A tisztítási eljárások validálása (a 2 fő szempont, a felületek) Minőségellenőrző módszerek validálása Az írásos terv főbb fejezetei, változás-menedzsment (change kontroll)

A parametrikus felszabadítás GMP-szabályai Mi ez és minek az alternatívája? Ki dönt az elfogadásáról? Milyen gyártásokra vezethető be? Végsterilezés vagy aszeptikus gyártás esetén alkalmazható? Ilyenkor ki legyen jelen és hogyan értékelik a gyártási dokumentációt? Ha közben hiba történik, de az utólagos sterilitási vizsgálat megfelelő, a tétel felszabadítása?

Biológiai eredetű és emberi vérből készült gyógyszerek GMP-je Biológiai gyógyszerek Mik ezek? Miért fontos a GMP? Helyiségek, berendezések. A kampánymunka jelentősége, mikor fordított a nyomáskülönbség. Élő kórokozóra vonatkozó szabályok Oltócsíra-alapanyag és sejtállomány-rendszer, a nemzedékek számának jelentősége. A hozzáférés szabályozása. Mi a kettős vírus-inaktiválás Emberi vér(plazma) feldolgozása Stabil és nemstabil vérkészatmények Hol kezdődik a GMP? Speciális SZME-k, donorok vizsgálata A gyártás fő fajtái, melyik vírusmentesít is A gyártásból eredő szennyezők A poolozás helyiségére vonatkozó követelmények

A meghatalmazott személyek és felelősségük a GMP szerint Mi ezek feladata? Képzettségi követelmények (mind gyógyszerkészítmény, mind hatóanyag esetén) Több lépéses gyártás esetén a felelősség alakulása és hogyan végezhető a felszabadítás? Mi a teendő ömlesztett termék hibája esetén?