T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN

A thymus szöveti felépítése

A T-sejt fejlődésben fontos szerepet játszanak a Notch 1 receptorok

SZABÁLYOZOTT T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ CD4+CD8+ TCR preT- APC Epitél sejt éretlen T sejt Nincs pre T sejt ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR pro T sejt JELÁTVIVŐ RECEPTOR NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR

T- SEJT FEJLŐDÉS NK sejt Érett-B Pro-B Pre-B Pro-T Pre-T Érett-T Limfoid előalak NK sejt Érett-B c-kit/CD44 H átrendeződés Pót L L átrendeződés Szelekció klonális deléció B  Pro-B Pre-B RAG-1/RAG-2 Pro-T Pre-T -átrendeződés Pre-T -átrendezés T Lymphoid progenitor: PU.1, IKAROS, C-kit + CD44 + kozos gamma lanc expresszió, ProT sejt: GATA3 expresszió, CD25 expresszió, IL7 fuggo osztodas, RAG expresszio Szelekció klonális deléció T Érett-T

A TÍMUSZBAN ZAJLÓ T SEJT ÉRÉSI FOLYAMATOK Az NK sejtek kialakulása – nincs TCR 2. A γδ és az αβ TCR kialakulása 3. Szelekciós folyamatok αβTCR – pozitív szelekció – negatív szelekció 4. A CD4+ és CD8+ T sejtek szétválása Korai pre-T Pót α-lánc Lck szignál β átrendezés IL-7 függő proliferáció Pro-T sikertelen β-lánc γδ T-sejt Nincs szelekció α átrendezés Késői pre-T CD4+CD8+ CD4+CD8+ Dupla pozitív γδ T-sejt Nincs szelekció sikertelen α-lánc nincs pozitív szelekció negatív szelekció αβCD4+ αβCD8+

A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) A felesleges klónok eltávolítása Az önveszélyes klónok eltávolítása KÖZPONTI TOLERANCIA A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban IL-7 függő osztódás Kéreg CD4-CD8- DN β+preTα TCRαβ CD4+CD8+ DP TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP szelekció Kéreg/velő határ   nincs egerben 50 millio t-sejt eloalakbol -bol kb 1 millio T sejt fejlodik ki – szelekció Velő – AICD PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis αβTCR αβTCR CD4+ CD8+

MHC-I + peptid komplexek CD8 toborzás a szinapszisba A KETTŐS POZITÍV (DP) T SEJTEK POZITÍV SZELEKCIÓJA A CD4 ÉS CD8 EGYSZERESEN POZITÍV (SP) SEJTEK FEJLŐDÉSÉT IS KIVÁLTJA CD4+CD8+ CD4+CD8+ Tímusz epitél sejt MHC-I + peptid komplexek CD8 toborzás a szinapszisba MHC-II + peptid komplexek CD4 toborzás a szinapszisba EGYMÁST KÖVETŐ α GÉN ÁTRENDEZŐDÉS POZITÍV SZELEKCIÓ 3 – 4 NAPIG BARE LYMPHOCYTE SYNDROME (BLS) MHC-I hiányában – nincs CD8+ sejt MHC-II hiányában – nincs CD4+ sejt

Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi:10 Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi:10.1038/nri1939

POZITÍV SZELEKCIÓ NEGATÍV SZELEKCIÓ Tímuszon belüli tanulási folyamat - nincs instrukció a specificitásra Kis aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Tímusz epitél sejtek felszínén Saját peptidek összetétele, koncentrációja (idegen peptidek nincsenek jelen) Alacsony peptid dózis pozitív szelekciót eredményez – speciális ligand A DP T sejtek 80-90%-a NEM vesz részt a pozitív szelekcióban PASSZÍV SEJT HALÁL A NEGLEKCIÓ MIATT NEGATÍV SZELEKCIÓ Centrális tolerancia Nagy aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Bármely tímuszon belüli antigén prezentáló sejt részvételével Epitél sejtek, csontvelői eredetű makrofágok és dendritikus sejtek Saját peptidek összetétele, koncentrációja Magas peptid dózis negatív szelekciót eredményez – speciális ligand Perifériás szövetek antigénjei? AKTÍV AKTIVÁCIÓ INDUKÁLTA SEJTHALÁL A saját MHC + idegen peptid felismerésére képes T-limfociták érésének előfeltétele a saját MHC + saját peptidekkel való gyenge kölcsönhatás SAJÁT MHC FELISMERÉSÉRE KÉPES DE A SAJÁTTAL SZEMBEN TOLERÁNS T-SEJT KÉSZLET KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁN FIZIOLÓGIÁS KÜSZÖB

POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET A POZITÍV ÉS NEGATÍV SZELEKCIÓ EGYENSÚLYI SZEREPE A HOZZÁFÉRHETŐ T LIMFOCITA KÉSZLET KIALAKÍTÁSÁBAN POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET 1015 HOZZÁFÉRHETŐ T-LIMFOCITA KÉSZLET Homozigóta szülők Heterozigóta gyerek A különböző MHC molekulák száma Pozitív szelekció aránya A negatív szelekció aránya nő az MHC számmal A T-limfocita készlet szűkül – specificitás nő

T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN CD8 TCR APC CD8 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD4 TCR APC CD4 TCR APC Ag Ag Memória T-sejt Aktivált T-sejt érett naív T-sejt