T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
5. szeminárium AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: NYIROKSZÖVETEK
Advertisements

T-SEJT AKTIVÁCIÓ.
A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T-LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben.
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN
A T sejtek ontogenezise III. Matkó János,
T-SEJT AKTIVÁLÁS.
Transzplantáció A graft transplanted from one individual to the same individual is called an autologous graft. A graft transplanted between two genetically.
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS.
C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A.
EFFEKTOR T LIMFOCITÁK Az effektor T sejtek citokineket és citotoxinokat termelnek Az effektor T sejtek aktiválják az antigén prezentáló sejteket.
Tolerancia/autoimmunitás
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN
Az autoimmun betegségek általános jellemzői
B LIMFOCITÁK IMMUNOLÓGIA INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK Dr HOLUB MARCSILLA
Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Patológiás és természetes autoimmunitás
Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Dr. Falus András egyetemi tanár B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás)
Dr. Falus András egyetemi tanár B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás)
T-sejt aktiváció.
A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERNEK FEL AZ T Nincs T-sejt.
A KÖZPONTI TOLERANCIA A CSONTVELŐBEN ÉS A TÍMUSZBAN ALAKUL KI
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
Macfarlane Burnet ( ) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I.
Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek:
Macfarlane Burnet ( ) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I.
T-SEJTEK FEJLŐDÉSE ÉS DIFFERENCIÁCIÓJA.
EFFEKTOR T LIMFOCITÁK SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK CD4+ T SEJTEK
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS. DC Epitél sejtek PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK.
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN SZABÁLYOZOTT B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ Éretlen-B sejt Pre-B sejt ANTIGÉN FELISMERŐ ÉS JELÁTVÍVŐ RECEPTOR Pro-B.
Autoimmun betegségek.
C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A.
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN
Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos.
ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ
AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ RÉSZTVEVŐK Antigénből származó peptideket bemutató sejt A T limfocita készletből szelektált peptid-specifikus T sejt.
AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE ÉS MŰKÖDÉSE
Az effektor T sejtek aktiválásához az antigén-specifikus inger
A BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
Immunológiai tolerancia. Immun tolerancia Definícíó: Egy adott antigénnel szembeni válaszképtelenség amelyet az adott antigénvált ki azt követően hogy.
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Centrális Effektor.
EFFEKTOR T LIMFOCITÁK Az effektor T sejtek citokineket és citotoxinokat termelnek Az effektor T sejtek aktiválják az antigén prezentáló sejteket.
Autoimmun betegségek.
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS.
AZ MHC RÉGIÓ ÁLTAL KÓDOLT
AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE ÉS MŰKÖDÉSE
Centrális tolerancia. Azok az éretlen B sejtek, amelyek multivalens saját antigéneket ismernek fel, nem hagyhatják el a csontvelőt.
KOSTIMULÁCIÓ.
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén”
Tolerancia/autoimmunitás
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN
V DJ TCGACGTTATAT AGCTGCAATATA Kapcsolási sokféleség TTTTT Csíravonalban kódolt nukleotidok Palindrom (P) nukleotidok – újak Nem-template.
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja
Az exogén és endogén antigének bemutatása
Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)
AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN. A thymus szöveti felépítése.
Immunbiológia - II. A T sejt receptor (TCR) heterodimer CITOSZÓL EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN kötőhely  lánc  lánc VV VV CC CC VV VV
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Centrális Effektor. 1781:Kanyarójárvány a Feröer szigeteken A járvány elmúltával a sziget kanyarómentes 65 évig 1846: Újabb járvány.
AZ IMMUNRENDSZER NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA
PLAZMA SEJT ANTIGÉN CITOKINEK B-SEJT A B – SEJT DIFFERENCIÁCIÓT A T-SEJTEK SEGÍTIK IZOTÍPUS VÁLTÁS ÉS AFFINITÁS ÉRÉS CSAK T-SEJT SEGÍTSÉGGEL MEGY VÉGBE.
ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ RÉSZTVEVŐK Antigénből származó peptideket bemutató sejt A T limfocita készletből szelektált peptid-specifikus T sejt.
A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet.
T-sejt fejlődés T- SEJT FEJLŐDÉS NK sejt Pro-T  -átrendezés T Pre-T  -átrendeződés Pre-T  Szelekció klonális deléció T T T Érett-T Limfoid.
6. szeminárium AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja.
IMMUNOLÓGIAI TOLERANCIA. AUTOTOLERANCIA. AUTOIMMUNITÁS
5. A T-sejtek ontogenezise II. A szelekciós folyamatok...
Előadás másolata:

T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN

SZABÁLYOZOTT T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ CD4+CD8+ TCR preT- APC Epitél sejt éretlen T sejt Nincs pre T sejt ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR pro T sejt JELÁTVIVŐ RECEPTOR NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR

T- SEJT FEJLŐDÉS NK sejt Érett-B Pro-B Pre-B Pro-T Pre-T Érett-T Limfoid előalak NK sejt Érett-B c-kit/CD44 H átrendeződés Pót L L átrendeződés Szelekció klonális deléció B  Pro-B Pre-B RAG-1/RAG-2 Pro-T Pre-T -átrendeződés Pre-T -átrendezés T Lymphoid progenitor: PU.1, IKAROS, C-kit + CD44 + kozos gamma lanc expresszió, ProT sejt: GATA3 expresszió, CD25 expresszió, IL7 fuggo osztodas, RAG expresszio Szelekció klonális deléció T Érett-T

A TÍMUSZBAN ZAJLÓ T SEJT ÉRÉSI FOLYAMATOK Az NK sejtek kialakulása – nincs TCR 2. A γδ és az αβ TCR kialakulása 3. Szelekciós folyamatok αβTCR – pozitív szelekció – negatív szelekció 4. A CD4+ és CD8+ T sejtek szétválása Korai pre-T Pót α-lánc Lck szignál β átrendezés IL-7 függő proliferáció Pro-T sikertelen β-lánc γδ T-sejt Nincs szelekció α átrendezés Késői pre-T CD4+CD8+ CD4+CD8+ Double positive αβ NKT-sejt sikertelen α-lánc nincs pozitív szelekció negatív szelekció αβCD4+ αβCD8+

A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) A felesleges klónok eltávolítása Az önveszélyes klónok eltávolítása KÖZPONTI TOLERANCIA A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban IL-7 függő osztódás Kéreg CD4-CD8- DN β+preTα TCRαβ CD4+CD8+ DP TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP szelekció Kéreg/velő határ   nincs egerben 50 millio t-sejt eloalakbol -bol kb 1 millio T sejt fejlodik ki – szelekció Velő – AICD PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis αβTCR αβTCR CD4+ CD8+

MHC-I + peptid komplexek CD8 toborzás a szinapszisba A KETTŐS POZITÍV (DP) T SEJTEK POZITÍV SZELEKCIÓJA A CD4 ÉS CD8 EGYSZERESEN POZITÍV (SP) SEJTEK FEJLŐDÉSÉT IS KIVÁLTJA CD4+CD8+ CD4+CD8+ Tímusz epitél sejt MHC-I + peptid komplexek CD8 toborzás a szinapszisba MHC-II + peptid komplexek CD4 toborzás a szinapszisba EGYMÁST KÖVETŐ α GÉN ÁTRENDEZŐDÉS POZITÍV SZELEKCIÓ 3 – 4 NAPIG BARE LYMPHOCYTE SYNDROME (BLS) MHC-I hiányában – nincs CD8+ sejt MHC-II hiányában – nincs CD4+ sejt

POZITÍV SZELEKCIÓ NEGATÍV SZELEKCIÓ Tímuszon belüli tanulási folyamat - nincs instrukció a specificitásra Kis aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Tímusz epitél sejtek felszínén Saját peptidek összetétele, koncentrációja (idegen peptidek nincsenek jelen) Alacsony peptid dózis pozitív szelekciót eredményez – speciális ligand A DP T sejtek 80-90%-a NEM vesz részt a pozitív szelekcióban PASSZÍV SEJT HALÁL A NEGLEKCIÓ MIATT NEGATÍV SZELEKCIÓ Centrális tolerancia Nagy aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Bármely tímuszon belüli antigén prezentáló sejt részvételével Epitél sejtek, csontvelői eredetű makrofágok és dendritikus sejtek Saját peptidek összetétele, koncentrációja Magas peptid dózis negatív szelekciót eredményez – speciális ligand Perifériás szövetek antigénjei? AKTÍV AKTIVÁCIÓ INDUKÁLTA SEJTHALÁL A saját MHC + idegen peptid felismerésére képes T-limfociták érésének előfeltétele a saját MHC + saját peptidekkel való gyenge kölcsönhatás SAJÁT MHC FELISMERÉSÉRE KÉPES DE A SAJÁTTAL SZEMBEN TOLERÁNS T-SEJT KÉSZLET KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁN FIZIOLÓGIÁS KÜSZÖB

T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN CD8 TCR APC CD8 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD4 TCR APC CD4 TCR APC Ag Ag Memória T-sejt Aktivált T-sejt érett naív T-sejt

POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET A POZITÍV ÉS NEGATÍV SZELEKCIÓ EGYENSÚLYI SZEREPE A HOZZÁFÉRHETŐ T LIMFOCITA KÉSZLET KIALAKÍTÁSÁBAN POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET 1015 HOZZÁFÉRHETŐ T-LIMFOCITA KÉSZLET Homozigóta szülők Heterozigóta gyerek A különböző MHC molekulák száma Pozitív szelekció aránya A negatív szelekció aránya nő az MHC számmal A T-limfocita készlet szűkül – specificitás nő

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JEL Az autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián