Válaszok a házi gyermekorvosok leggyakoribb kérdéseire a méhnyakrák megelőzésről Dr. Bánhidy Ferenc, Szakmai Kollégiumi tag, II. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, egyetemi docens Prof. Dr. Póka Róbert, Magyar Nőgyógyász Onkológusok Társasága, elnök, DEOEC, egyetemi tanár Dr. Zonda Igor, házi gyermekorvos, allergológus és klinikai immunológus Az előadás a GlaxoSmithKline Kft. felkérésére készült.

A méhnyakrák elleni vakcináció jelentősége a gyermekkorban Egy gyermekorvos és immunológus gondolatai – Dr. Zonda Igor

Gyermekorvos A prevenció elsődleges specialistája Magyarországon

Mi indokolhatja egy oltás létjogosultságát? Nagy morbiditás ( 5/100.000< Koch+ = BCG ) Magas mortalitás ( Pneumo, Meningo ) Maradandó súlyos szövődmények Népgazdasági haszon ( kost/benefit, VZV,Rota) Nagy eséllyel alkalmas a megelőzésre

Hogyan győzzük meg a szülőt ? Magas mortalitás csökkentése Súlyos maradandó szövődmények csökkentése

Hazai halálozások száma védőoltással megelőzhető betegségek esetén (2010) Diphteria: 0 Pertussis: 0 Poliomyelitis: 0 HIB meningitis: 0 Hepatitis B: 3 Pneumococcus meningitis: 13 Méhnyakrák: 379 Naponta egy nőt elveszítünk méhnyakrákban Magyarországon! Forrás: EPINFO

A méhnyakrák elleni profilaktikus vakcina immunológiai alapja HPV a cervikális epithelium basal sejteit fertőzi Nincs szisztémás fertőzés !!! Nincs viraemia !!! Infekció Basal sejtek A fertőzés és a sejtbe történő behatolás között órák telnek el!

A méhnyakrák elleni profilaktikus vakcina immunológiai alapja Neutralizáló antitestek megóvják a basal sejteket a HPV fertőzéstől Ezek solubilis neutralizáló antitestek, melyek direkt inaktiválják vagy opszonizálják a HPV vírust IgA,IgM,IgG Ezáltal „fér hozzá” az immunrendszer.

A méhnyakrák elleni profilaktikus vakcina immunológiai alapja Direkt neutralizáció Opszonizáció Fc-rec.: NK –sejt Fagocitózis

A klinikai hatékonyság a gold standard A másik út a T-sejt mediálta cytotoxicus reakció Ebben az antitesteknek nincs meghatározó szerepe Nehezen vagy alig mérhető objektíven (Mantoux) A klinikai hatékonyság a gold standard

És akkor jöjjenek a kérdések !

Hol tart Európa?

Több mint 20 európai ország már bevette a nemzeti védőoltási naptárba a méhnyakrák elleni oltóanyagot

Hol tart Magyarország a méhnyakrák megelőzésben?

Magyarországon a méhnyakrák halálozás 3x magasabb

A méhnyakrák gyakorisága hazánkban a közép-kelet-európai régióhoz viszonyítva is magas! A 3 országot soroljuk fel, ami Mo. előtt van.

Incidencia és mortalitás is! Élmezőnyben a méhnyakrák a daganatos betegségek között – Magyarországon (is)! Incidencia és mortalitás is! Az első 5-t érdemes felsorolni

A méhnyakrák a fiatal korosztályt is érinti!

Védőoltás az integrált méhnyakrák megelőzési program részeként Méhnyakrák mint népegészségügyi probléma Államtitkársági kampány, ÁNTSZ holnap: szűrés ÉS védőoltás Védőoltás az integrált méhnyakrák megelőzési program részeként Februártól online kampány indult a méhnyakrák ügy tematizálására: „Szűrés és védőoltás a megelőzésért: miért fontos az egyik és miért a másik?” Forrás: https://www.antsz.hu/mehnyakrak_megelozese

Hazai tapasztalatok a vakcinával Hazánkban eddig több, mint 100.000 serdülő lány és nő kapott méhnyakrák elleni védőoltást. Közel 20%-os az átoltottság a serdülő lányok körében. Maradt még tennivaló… Olthatjuk a szülőket vagy idősebb testvéreket is.

A HPV okozta daganatos megbetegedések közül világszerte a méhnyakrák a legsúlyosabb betegségteher! HPV okozta rákok nők körében 527,100 eset/év HPV okozta rákok férfiakban 33,800 eset/év >90% A nők körében a HPV okozta daganatok 90%-a méhnyakrák világszerte, de láthatjuk a fentiekből, hogy Magyarországon sem sokkal jobb a helyzet! Adapted from Parkin DM, Bray F. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S11-25

Milyen arányban felelős a HPV az egyéb daganatos betegségekért? Más onkogén HPV típus HPV 16/18 által okozott http://apps.who.int/hpvcentre/statistics/dynamic/ico/country_pdf/XWX.pdf?CFID=5810980&CFTOKEN=84877016; Human Papillomavirus and Related Cancers; Summary Report Update. November 15, 2010; WHO/ICO information Centre

Mely HPV típusok fordulnak elő méhnyakrákban? Milyen mértékben előzhető meg a méhnyakrák okozta halálozás a vakcinációval?

A HPV típusok előfordulása méhnyakrákokban Cél: minél nagyobbfokú védelem bármely HPV okozta méhnyakrák ellen, összhatékonyság További magas onkogenitású HPV típusok HPV-16 A HPV-nek több mint 100 típusa ismert, ezek közül 15 magas rizikójú, onkogén, vagyis daganatot képes okozni. Az alacsony rizikójú típusok jóindulatú elváltozásokat, pl. nemi szervi szemölcsöket okoznak. Vakcinák által tartalmazott magas onkogenitású HPV típusok Munoz N. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111: 278-285

Milyen magas a védelemhez szükséges ellenanyagszint? Az ismételt HPV fertőzés valóban „természetes booster”-ként működik?

A nők egész életükben ki vannak téve a HPV fertőzés veszélyének 30 Az onkogén HPV fertőzésnek életkor-specifikus incidenciája: 25 15–19 20 30–34 Incidenca arány % 15 35–39 10 20–24 25–29 40–44 5 45–48 életkor A primer és az újrafertőződés lehetősége egész életen át megmarad1 A természetes HPV fertőzés után kialakuló immunitás nem véd a következő fertőzés ellen2 Variable Number or proportion of women Adjusted global prevalence of HPV 10.41% (95% CI: 10.2–10.7)1 Number of women worldwide harbouring HPV DNA 291 million2 Number of women worldwide who will experience at least one HPV 16 or 18 infection during their lifetime 105 million2 1. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421–425. 2. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-168

A vakcinációnak erősebb, tartósabb immunválaszt kell indukálnia a természetes fertőzésnél hatékony antitest-válasz vakcináció után neutralizáló antitestek mennyisége Suboptimális antitest-válasz vakcináció után Antitest szint természetes infekció után A vakcináció során képződött ellenanyagok transzudációval jutnak a potenciális fertőzés helyére, a cerviko-vaginális szekrétumba. A neutralizáló ellenanyagok a vírushoz kötődve gátolják, hogy a vírus a sejtbe kerüljön. A vírus rövid időn belül, akár 2 óra alatt is bejuthat a sejtbe, ezért meghatározó a fertőzés helyén, a cerviko-vaginális nyákban az ellenanyagszint mennyisége. Nem ismert a védelem szempontjából a minimális ellenanyagszint. évek vakcináció 27

Head-to-head vizsgálat : ÚJ, 24 hónapos eredmény, ellenanyagszint, szerokonverzió HPV-010 vizsgálat1 Cervarix™ Silgard® HPV-16 HPV-18 9,4x 8,85x 7,7x 5,8× 3,7x 2,35x 100% 97.8% 100% 97.5% 100% 100% 100% 84.4% 100% 72.3% 99% 77.3% 18-26 éves nők 27-35 éves nők 36-45 éves nők 18-26 éves nők 27-35 éves nők 36-45 éves nők ATP cohort for immunogenicity: HPV seronogative (PBNA) and DNA negative for corresponding type at baseline. PBNA: pseudovirion-based neutralization assay; assay cut-of: 40 ED50; GMT:geometric mean titer; GMT calculated on all subjects; GMR: geometric mean antibody titer ratio (Cervarix/ Gardasil); error bars represent 95% CI 1. Einstein et al Human Vaccines 2011, Adapted from Abstract EUROGIN 2010, Monte Carlo, Monaco. (poster IM-6).

HPV ellenanyagszintek a vérben (Mucosalis fertőzés, nincs virémia) HPV fertőzés nem hasonlítható a hepatitis B fertőzéshez, mert nincs virémia! ? HPV ellenanyagszintek a vérben A vakcináció után évekkel adott próbaoltás emlékezteti az immunmemóriát, az ellenanyagok szintje megnő, azonban az immunmemória felelevenítése a természetes vírusexpozícióra nem bizonyított: nincs virémia, a fertőzés a nyálkahártyában zajlik. A HPV fertőzés nem hasonlítható a hepatitis B fertőzéshez, mert a HB fertőzés esetén virémia van és így az immunmemória gyorsan aktiválódik. idő HPV vakcináció HPV infekció (Mucosalis fertőzés, nincs virémia) 1.Olsson SE et al., Vaccine 2007; 25, 4931, 2. Einstein M, Cancer Immunol Immunother 2007; 57(4):443-51

Meddig véd a vakcináció? Mit veszíthetünk azzal, ha nem oltunk?

Cervarix: Tartósan magas HPV 16/18 neutralizáló ellenanyagszintek több mint 9 éven át HPV16: A természetes fertőzésnél több mint 7x magasabb ellenanyagszintek 100% szeropozitivitás 1 1000 100 10 100000 PRE [M7] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] 10000 [M89- M94] [M95- M101] HPV 16 (GMT, ED50) Első oltás után eltelt idő hónapokban [M7] PRE [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] 1 1000 100 10 100000 10000 [M89- M94] [M95- M101] HPV18: A természetes fertőzésnél több mint 4x magasabb ellenanyagszintek 100% szeropozitivitás HPV 18 (GMT, ED50) Ismert, hogy a védőoltások időtartama változó. A méhnyakrák elleni oltás alkalmazása még csak szűk évtizedre nyúlik vissza. A Cervarix vakcinációval több mint 9 éven át tartósan magas ellenanyagszinteket mértek. Hogy ez így marad-e, a jövő kérdése, de az ellenanyagszintek várható tartóssága matematikai modellek alapján legalább 20 évig fennmarad, ezáltal tartó védettséget valószínűsítenek. Első oltás után eltelt idő hónapokban HPV-001 HPV-007 HPV-023 Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort Naud P., Roteli-Martins C. et al. HPV‐16/18 vaccine: Sustained immunogenicity and efficacy up to 9.4 years Adapted by abstract , IPV Congress 2011, Berlin

Van-e különbség a kétféle vakcináció között a méhnyakrák megelőzésben?

Mennyi életet menthetünk meg a méhnyakrák elleni vakcinával? Cervarix: egyedülállóan magas összhatékonyság!** A vakcináció célja: minél magasabb összhatékonyság, HPV típustól függetlenül A HPV 16/18-hoz köthető méhnyakrákok megelőzésében mind a bivalens, mind a kvadrivalens vakcina magas fokú hatékonyságot bizonyított. Azonban a gyakorló orvos a vakcinációtól nemcsak a 16 és 18 típusok okozta elváltozások csökkenését, hanem bármely onkogén HPV típus által okozott elváltozás csökkenését várja. Epidemiológiai adatok alapján bizonyított, hogy a méhnyakrákot közvetlenül megelőző állapotban (CIN3) a HPV 16/18 prevalencia kb. 70%. A Cervarix ezt a két antigént tartalmazza, mégis a vakcinával elérhető méhnyakrák elleni védelem ennél jóval magasabb, 93%. A magasabb hatásossági eredmény a keresztvédelemmel magyarázható. CIN: cervikális intraepitheliális neoplasia **Cervarix: Egyedülálló, 93%-os összhatékonyság bármely rákkeltő HPV típushoz köthető CIN3 megelőzésében* * 93,2% (CI: 95%; {78,9; 98,7}), TVC naiv csoport; amely olyan nőket foglal magában, akiknek normális a citológiája, és a kiindulási időpontban HPV negatívak voltak 14 onkogén típusra és szeronegatívak HPV 16/18-ra; vizsgálati csoport száma: 11.641 nő, 15-25 éves korosztály Cervarix alkalmazási előírás 2011. december

Több élet megmenthető 396 nő további HPV típusok Keresztvédelem! Modellezés*: 2009: 396 méhnyakrák miatti halálozás HPV 16/18 világszerte 70,7%-ban okozza a méhnyakrákot A Cervarix 93% összhatékonyságot biztosít a CIN3+ állapotok ellen *Az egyes értékek becslések, megközelítőleg értendőek. további HPV típusok Keresztvédelem! HPV 16/18

Milyen hatása van a vakcinációnak rövid távon ?

A Cervarix vakcináció 70%-kal csökkentette a konizáció szükségességét! TVC-naïve csoport* Cervicalis műtéti beavatkozások csökkenése vaccine 5466 43 70.2% (57,8; 79,3) < 0.0001 control 5452 143 Évente ~ 10.000 konizáció Magyarországon konizáció hatása lehet: nehezebb teherbe esés, koraszülés *TVC naiv csoport; amely olyan nőket foglal magában, akiknek normális a citológiája, és a kiindulási időpontban HPV negatívak voltak 14 onkogén típusra és szeronegatívak HPV 16/18-ra; vizsgálati csoport száma: 11.641 nő, 15-25 éves korosztály Cervarix alkalmazási előírás 2011 december 36

Mi alapján választanak vakcinát az egyes országok az immunizációs naptárba?

Leggyakoribb mérlegelési szempontok Nemzeti Immunizációs Programokban Betegségteher az adott országban (pl. Méhnyakrák incidencia, mortalitás: méhnyakrák) Vakcinációs program elsődleges célja: megelőzött halálozások számának csökkentése (életmentés) VAGY egészségügyi kiadások csökkentése Ár Költség-hatékonyság Jelenlegi méhnyakrák prevenciós aktivitások (pl. átszűrtség) A fenti szempontok országonként eltérőek!

Gyermekorvosként hogyan tudom eldönteni, milyen vakcinát válasszak? Milyen betegség ellen szeretnénk védekezni? Milyen nemű gyermeket szeretnénk oltani? A méhnyakrák életet veszélyeztető betegség, a nemi szervi szemölcsök különféle terápiás módszerekkel kezelhetőek.

Záró gondolat

1937 Magyarországon elsők között a világon úgy döntöttek,hogy bár nem látták biztosan és részleteiben a jövőt,de tudományosan megalapozott lépésnek tekintették a diphteria elleni aktív immunizáció bevezetését.

2012 A méhnyakrákos megbetegedések nagy részének jövőbeni prevenciója kézzelfogható közelségbe került és ha nem is látjuk biztosan és részleteiben a jövőt , jelen ismereteink alapján biztosan állítható,hogy ennek ma legcélravezetőbb módja a HPV elleni immunizáció.

Köszönjük a figyelmet!

Nagy Britannia - tender Jól működő szűrési rendszer, alacsony méhnyakrák incidencia Tenderkiírás 2011: életet veszélyeztető méhnyakrák elleni védelem súlya csökkent, míg a kezelhető nemi szervi szemölcsök súlyozása nőtt UK döntés alapja (publikáció): A quadrivalens vakcina nagyobb mértékben csökkentheti az egészségügyi kiadásokat; a bivalens védőoltás több daganat okozta halálozást előzhet meg a quadrivalens oltáshoz képest GSK nem indult a tenderen Az Egyesült Királyságban a GSK saját döntése alapján nem pályázott a tenderen, ami automatikusan azt jelentette, hogy a quadrivalens vakcinával folytatódik tovább az immunizációs program. Ennek oka az volt, hogy a tenderkiírásban az előző évek gyakorlatával ellentétben az életet veszélyeztető méhnyakrák elleni védelem súlya csökkent, míg a kezelhető nemi szemölcsök súlyozása növekedett. Magyarországon és Nagy-Britanniában jelentős különbségek vannak mind a méhnyakrák incidencia, mind a mortalitás vonatkozásában. Nagy Britanniában az évtizedek óta jól működő szűrési rendszernek köszönhetően arányaiban kevesebb a méhnyakrák és kevesebb nőt veszítenek el a betegség miatt, ezért a méhnyakrák jóval kisebb betegségterhet jelent, mint Magyarországon.

Magyarországon még ma is nagy a méhnyakrák betegségterhe! x2,2 x2,3 nyers korspecifikus A méhnyakrák nyers és korstandarfizált incidencia rátái Magyarországon és az Egyesült Királyságban Forrás: WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010; adatai alapján

Cervarix: Biztonságossági profil 11 vizsgálat adatainak biztonságossági metaanalízise Kontroll: placebo ( Al(OH)3) és Hepatitis A vakcina, Havrix™ (360µg és 720µg), ami nem tartalmaz MPL adjuvánst. 30 000 résztvevő adatai (10-72 éves nők), 30 országból, 16 142 nő kapott legalább 1 adag vakcinát, 13 811 nő placebót 25 21.4 AS04-adjuvanted bivalent HPV vaccine (N = 16,142) 19.4 20 Control (N = 13,811) 15 Eseményt jelentő nők, a csoport %-a 10 5 2.8 3.1 1.7 1.7 0.4 0.3 Krónikus betegség előfordulása Autoimmun betegség előfordulása Orvosil szempontból jelentős esemény SAE Nincs különbség az oltott és a kontroll csoport között Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:1–9. SAE = severe adverse event.