Nátriuretikus Peptidek (NP) egy laboratóriumi orvos szemszögéből dr. Sikos Zita Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Központi laboratórium

Nátriuretikus peptidek fajtái Atriális-NP (ANP) Elsősorban a pitvarokban termelődik 28 aminósav AS szekvenciáját 1984-ben írták le Brain vagy B tipusú NP (BNP) Többnyire a kamrákban szintetizálódik 32 amnósav Sertésagyból izolálták 1988-ban

Nátriuretikus peptidek fajtái C típusú NP (CNP) A központi idegrendszerben és az endothel sejtekben termelődik 22 aminósav Urodilatin Vesetubulusok sejtjeiben termelődik 32 aminósav Humán vizeletből izolálták 1990-ben

A NP-ek szerkezete

Élettani hatásaik A folyadékterek homeosztázisának fenntartása Megóvják a cardiovascularis rendszert a volumen túlterheléstől Antagonistái a Renin-Angiotensin-Aldosteron Rendszernek Vazodilatációt, nátriurézist és diurézist okoznak Növelik a GFR-t Javítják a myocardium relaxációját

Hatásukra bekövetkező változások Vénás visszaáramlás csökken Vérnyomás csökken Nő a vénás rendszer befogadóképessége Nő az endothel permeabilitása A folyadék kijut az extravascularis térbe

Nátriuretikus Peptid Receptorok Hatásukat NP receptorokon keresztül fejtik ki 3 féle receptor: NPR-A - ANP és BNP tud kötődni NPP-B - CNP tud kapcsolódni NPR-C - a NP-k eltávolításában van szerepe

A BNP szintézise és lebontása Szívizomsejt Serin-proteáz A BNP a C-terminális. Mindkét hormon-t használják diagnosztikus markerként. BNP (77-108 aa) Vér NT-proBNP (1-76 aa) Biológiailag inaktív A vese választja ki Féléletidő: 60-120 min Biológiailag aktív Endopeptidázok bontják Féléletidő: 20 min Adopted from J. Mair, Clin Chem Lab Med; 39(7): 571-588.

Clearence mechanizmus Renális filtrációval   NT-proBNP BNP Molekula mérete 76 AS 32 AS Biológiai szerepe Inaktív Aktív Féléletidő 120 perc 20 perc Clearence mechanizmus Renális filtrációval NPC-rec. felvétel a sejtekbe, és Enzimatikus hasítás neutrális endopeptidázokkal Elimin. GFR függő Igen Nem Válasz a hemodin. hatásra 12 óra múlva 2 óra múlva Referencia tartomány Életkor függő Egységes Diagnoszt. határérték 100 pg/ml Mintatípus Natív vér-szérum EDTA - plazma Mérési tartomány pg/ml 0 - 35000 0 - 5000 Gyártók Roche Abbott OEP térítés 6800 pont

Irodalom: ha >4 óra - proteáz inhibitor kell PREANALITIKA MINTA BNP NT-proBNP TÍPUS Kizárólag EDTA Műanyag cső Sima vagy géles Natív   Heparinos plazma EDTA-s plazma STABILITÁS Teljes vér, Plazma szobahőn: 4 óra Szérum vagy plazma: Teljes vér, Plazma 2 - 8 C: 24 óra Szobahőn: 3 nap Plazma - 20 C: 3 hónap 2 - 8 C: 6 nap Irodalom: ha >4 óra - proteáz inhibitor kell -20 C: 24 hónap

NP szint emelkedéssel járó betegségek, állapotok 1 Szívelégtelenség Acut coronaria syndroma Bal kamrai dysfunkció Diastoles dysfunkció Hypertónia Primer pulmonális hypertónia Restrictív cardiomyopathia Billentyű betegségek Pitvar fibrilláció

NP szint emelkedéssel járó betegségek, állapotok 2 Akut veseelégtelenség – okai a csökkent filtráció, csökkent NPR-C receptor általi clearance és csökkent endopeptidáz aktivitás a veseszövetekben Cirrhosis Sepsis Hyperthyreosis – oka nem ismert Hyperaldoszterinizmus Amyloidosis COPD Tüdőbetegség jobb szívfél elégtelenséggel Tüdőembólia

NP meghatározás klinikai alkalmazása Szívelégtelenség Diagnosztikája Súlyosságának megítélése Therápia monitorozásra Akut nehézlégzés differenciál diagnosztikája Eredmények értékelése prediktív és prognosztikus célokra

NP szintet befolyásoló tényezők Életkor: emelkedik (NPR- C receptor öregedésével magyarázzák) Nem: nőknél magasabb Testsúly: elhízottaknál alacsonyabb (csökkent szintézis vagy szekréció?) Veseműködés: NT-proBNP eliminációja GFR függő

Elhízás hatása az NTBNP szintjére Bayes-Genis A, Arch Intern Med. 2007 Feb 26;167(4):400-7. A BMI hatása az NTBNP Diagnosztikus és Prognosztikus használhatóságára Acut dyspnoes betegekben 1103 beteg az ICON study-ból (2006.) Sürgősségi osztályra - akut nehézlégzés 3 BMI kategóriába sorolták: Sovány < 25 Túlsúlyos 25 – 29,9 Elhízott > 30

Határértékek ICON vizsgálatból NTBNP határértékek: A szívelégtelenség megerősítéséhez: Életkor függő bennfoglaló: < 50 év 450 pg/ml 50 – 75 év 900 pg/ml > 75 év 1800 pg/ml A HF kizáráshoz: egységes 300 pg/ml

1

Fig 2. Mindhárom súlycsoportban szinte azonos AUC

A túlélők és a meghaltak medián NTBNP értékei 1 éves követés után Fig

Fig.4. Az 1 éves túlélés a 3 BMI kategóriában 986 ng/l prognosztikus cut off alatt és felett

Konklúzió Akut szívelégtelenséggel vagy anélkül: az NT-proBNP koncentráció relatíve alacsonyabb a túlsúlyos és az elhízott akut dyspnoes betegeknél. Ennek ellenére az NT-proBNP megőrizte diagnosztikus és prognosztikus képességét mindhárom BMI kategóriában.

Idősek szívelégtelenség dg-ja Nagy kihívást jelent Kevés klinikai vizsgálat Nehezíti a tesztek visszafogott használata Atípusos tünetek és panaszok A kísérő betegségek (légzőszervi betegségek, kövérség, vénás elégtelenség) elfedhetik a tüneteket

Systolés dysfunkció kizárása idős embereknél Hildebrandt P, Eur Heart J. 2010 Aug;31(15):1881-9. Az alapellátás számára vizsgálták az életkor függő NTBNP döntési határértékeket a systolés dysfunkció kizárására tünetes betegeknél.

Módszer 5 508 beteg Mindnek NT-proBNP és Szív Echo Átlag életkor 62 év (18–100 év) 18 %-nak volt csökkent EF (< 40 %) 19 % 75 év feletti

Eredmények A ROC görbék AUC értékei Összes betegre együtt számolva: 0,89 Korcsoportok szerint külön számolva : < 50 év 0,95 kitűnő 50 – 75 éves 0,90 megfelelő > 75 éves 0,82 alacsony

ROC görbék a kor függvényében

Korfüggő határértékek Ha Optimalizált, kor függő döntési értékeket használtak: Sens. Spec. NPV <50 years (50 ng/L): 99.2 57.2 99.7 % 50-75 years (75 ng/L): 95.9 51.0 96.8 % >75 years (250 ng/L): 87.9 53.7 92.4 %

Egységes határérték Ha az egységes 125 ng/L határértéket használták minden életkorban: Sens. Spec. NPV <50 év: 89.1 84.0 97.7 % 50-75 év: 91.9 69.1 97.6 % >75 év : 94.3 29.3 93.4 %

A korfüggő értékeket HF kizárásra ajánlják az alapellátás számára

Konklúzió A kor függő döntési értékek használata az alapellátásban Optimalizálja a diagnosztikus pontosságot Minimalizálja a hibás diagnózis lehetőségét Csökkentheti az Echo vizsgálatok számát

PROTECT vizsgálat Az NTBNP vezetett therápia haszna idősekben Gaggin H, et al. J Cardiac Fail. 2012;18:626-634 Az NTBNP vezetett therápia haszna idősekben 151 járóbeteg Akut dekompenzált szívelégtelenséggel NYHA II-IV, EF: =/< 40 % Randomizálva két csoportba Standard th (SOC) NTBNP-vel vezetett th – CÉL: NTBNP < 1000 pg/ml 10 hónapos követés Primer végpont: összes CV esemény két korcsoportban 75 év alatt és felett

PROTECT eredmények Fig. 1.

PROTECT – A CV események száma Fig. 3.

PROTECT Konkluzió A 75 év feletti betegeknél az NTBNP-vel vezetett kezelés, az 1000 pg/ml alatti célértékkel jobb volt mint a Standard therápia: Cardiovascularis esemény ráták: szignif. alacsonyabbak voltak Az NTBNP értékeik pedig szignif. csökkentek az NTBNP-vel vezetett therápia mellett.

NTBNP erőteljes mortalitás prediktor hypertóniában Paget V, Hypertension. 2011 Apr;57(4):702-9. Prospektíven vizsgálat az NTBNP és a bármely okból bekövetkező halálozás kapcsolata 684 Hypertoniás beteg Nem volt szívelégtelenség tünetük és anamnézisük Átlagos követési idő: 5,7 év

Módszer Az NTBNP értékek szerint három tartományba sorolták a betegeket 1. csoport: < 50,8 pg/ml 2. csoport 50,8 – 133 pg/ml 3. csoport > 133 pg/ml

Hypertóniában szenvedő betegek NT-proBNP szinttől függő túlélési görbéje Hypertension. 2011;57:702-709

Az NTBNP prediktív értéke kórházi emisszió után halálozásra és rehospitalizációra nézve Bettencourt P, Circulation. 2004 Oct 12;110(15):2168-74. 182 egymást követő, HF miatt hospitalalizált beteg 6 hónapos követés Primer végpont: elhalálozás vagy rehospitalizáció 3 csoport az NTBNP változása szerint: csökkent 30 %-kal nem változott nőtt 30 %-kal

6 hónapos túlélési görbék FELVÉTELKOR Medián alatti és feletti betegek túlélése Felvételkor Madián NTBNP: 6778 pg/ml HAZAENGEDÉSKOR A medián alatti és Feletti betegek Túlélése Hazaengedéskor Medián NTBNP: 4137 pg/ml Figure 1. Cumulative hospitalization-free survival according to NT-proBNP plasma level at admission (median, 6778.5 pg/mL) and discharge (median, 4137.0 pg/mL). Bettencourt P et al. Circulation 2004;110:2168-2174 Copyright © American Heart Association

Fig. 2. 6 hónapos túlélési görbék a három különböző NTBNP változást mutató csoportban Figure 2. Cumulative hospitalization-free survival according to patterns of response of NT-proBNP (decreased by ≥30% of baseline value, changed by <30%, increased by ≥30%). Individual comparisons between pairs of the groups are as follows: decreased by ≥30% of baseline value vs changed by <30%, P=0.006; changed by <30% vs increased by ≥30%, P=0.0002; decreased by ≥30% of baseline value vs increased by ≥30%, P<0.0001. Bettencourt P et al. Circulation 2004;110:2168-2174 Copyright © American Heart Association

Konklúzió A 6 hónapon belül az NTBNP összefüggött a halálozással és a rehospitalizációval Az NTBNP %-os változása fontosabb prediktor volt a hospitalizáció nélküli túlélésre mint az emisszió idején mért abszolút érték.

NT-proBNP Prediktív az általános populációban Linssen GC, Eur Heart J. 2010 Jan;31(1):120-7. Prevenciós vizsgálatból: 8 383 személy Prospektív követéses vizsgálat Átlagos követés: 7,5 év Átlag életkor: 49.3 +/- 12.7 év Medián baseline NTBNP: 37,7 pg/ml Az NTBNP szignifikáns prediktor volt halálozásra és különböző CV eseményekre

A CV események gyakorisága az 5 NTBNP Baseline csoportban

Therápia monitorozás 1 Könnyű mérni…. A sorozat mérés informál a therápiás változtatások eredményességéről felfedheti a rizikó változásokat

Therápia monitorozás 2 Célként alkalmazható a therápia során Sikeres, ha elérik NTBNP 1000 pg/ml BNP 125 pg/ml körüli értéket Ezek a határok egyben prognosztikus küszöböt is jelentenek, ami felett a kedvezőtlen kimenetel valószínűbb.

Therápia monitorozás 3 Ha nagyot változik az NP szint nyilvánvaló pathológiai változások nélkül – ilyenkor FONTOS a biológiai variabilitás ismerete ennek a megítéléséhez !! Kb. két héttel a th. változtatás után következik be olyan szint változás, ami már prognosztikus értékkel bír.

Biológia variabilitás Jóval magasabb az alacsonyabb koncentrációk mellett - egészségeseknél A szívelégtelenségben tapasztalható tartományokban NTBNP: 25 % BNP: 40 % Tehát ekkora növekedés vagy csökkenés jelent fiziológiai változást

STARS–BNP vizsgálat 220 beteg, NYHA II-III., LVEF < 45 % Jourdain P, et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1733–9. A plazma BNP-vel vezett therápia javítja a kimenetelt szívelégtelenségben 220 beteg, NYHA II-III., LVEF < 45 % Randomizáció két csoportba BNP- vel vezetett th - CÉL: BNP < 100 pg/ml Klinikailag vezetett th Átlag életkor: 65 év Átlagos követés: 15 hónap Titrációs fázis: 3 hónap

STARS–BNP Primer összetett végpont Szívelégtelenség miatti hospitalizáció Szívelégtelenség miatti halálozás

STARS–BNP Primer végpont eredménye Az esemény nélküli túlélés szignifikánsan magasabb volt a BNP-vel vezetett csoportban (15 hónap)

STARS–BNP Szekunder végpontok Teljes halálozás HF miatti halálozás Teljes hospitalizáció HF miatti hospitalizáció Eredménye: A teljes halálozás és a teljes hospitalizáció nem különbözött A szívelégtelenség miatti hospitalizáció azonban szignifikánsan alacsonyabb volt a BNP csoportban (p<0.0001) !!!

TIME-CHF vizsgálat Az NT-proBNP-vel vezetett és a Pfisterer M, et al. JAMA. 2009 Jan 28;301(4):383-92. Az NT-proBNP-vel vezetett és a tünetek alapján vezetett therápia összehasonlítása kongesztív szívelégtelenségben szenvedő idős embereknél Randomizált, kontrollált vizsgálat 15 járóbeteg centrumban - 499 beteg 18 hónap után értékelték a primer végpontot

Beválasztási kritériumok > 60 éves Systoles szívelégtelenséggel (EF< 45 %) NYHA II vagy nagyobb stádiumban 1 éven belüli hospitalizáció HF miatt NTBNP legalább 2 vagy több alkalommal a normál felett 60 – 74 éves NT-proBNP > 400 pg/ml > 75 éves NT-proBNP > 800 pg/ml

Módszer Két kezelési stratégiába randomizáltak NT-proBNP vezetett therápia Tünetek alapján kezelt Mindegyik csoportban 2 korosztály 60 – 74 éves > 75 éves

Végpontok Primer végpont 18 hónapos túlélés bármilyen hospitalizáció nélkül Életminőség Egyik Szekunder végpont Szívelégtelenség miatti halál vagy hospitalizáció

Fig. 3. A tünetek javulása a két korcsoportban a kétféle kezelés mellett Az NTBNP Baseline és 6 hónapos szintek a két korcsoportban

TIME-CHF Fig.5. A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, szignifikánsan kevesebb volt az NTBNP-vel vezetett csoportban.

TIME-CHF Fig.6.

TIME-CHF EREDMÉNY Az NTBNP-vel vezetett kezelés nem javította a teljes hospitalizáció mentes túlélést és az életminőséget (primer végpont) összehasonlítva a tünetek alapján történt kezeléssel.

Klinikai vizsgálatok összegzése Felker et al. Am Heart J 2009;158:422-30. Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: A meta-analysis of randomized controlled trials 6 vizsgálat Konklúzió: A NP-ek sorozat mérése a therápia titrálása során csökkentette a teljes mortalitást a krónikus szívelégtelen betegeknél.

HF kizárására az optimális köszöb érték: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 HF kizárására az optimális köszöb érték: Akut kezdet vagy rosszabbodás estén NT-proBNP 300 pg/ml BNP 100 pg/ml Nem akut esetben NT-proBNP 125 pg/ml BNP 35 pg/ml A diagnosztikus Szenzitivitás és Specificitás a nem akut eseteknél ALACSONYABB. European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847

Köszönöm a figyelmet !