MÁJBETEGSÉGEK ÉS CSONT Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Szalay Ferenc Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest, 2003.01.17.

HEPATIKUS OSTEODYSTROPHIA OSTEOMALACIA ! OSTEOPOROSIS Kombinált forma: osteo-poromalacia Periosteális csontújdonképződés: dobverő ujj (clubbing)

Esetismertetés Dg: ? 48 é nő 1 éve menopausa hátfájás - rtg. compressziós csig. törés, tumor jel  - ODM T sc. L: – 4,2 F: -3,6 R: -3,2 - ALP: 760 GOT: 56 GPT: 64 Se.bi: 26/12 GGT: 340 Se. Ca, P: norm. H.vírusok: neg. - UH, ERCP neg., kő , epe elfolyási akadály  évek óta viszket – kenőcsök alkohol  dohányzás  - AMA M2 pozitív - Májbiopszia Dg: ?

Dg: Primer biliaris cirrhosis (PBC) st.III. Osteoporosis Esetismertetés 48 é nő 1 éve menopausa hátfájás - rtg. compressziós csig. törés, tumor jel  - ODM T sc. L: – 4,2 F: -3,6 R: -3,2 - ALP: 760. GGT: 340 GOT: 56 GPT: 64 Se.bi: 26/12 Se. Ca, P: norm. H.vírusok: neg. - UH, ERCP neg., kő , epe elfolyási akadály  évek óta viszket - kenőcsök - AMA M2 pozitív - Májbiopszia Dg: Primer biliaris cirrhosis (PBC) st.III. Osteoporosis R/R

PATHOMECHANIZMUS: MULTIFAKTORIÁLIS TÖRTÉNETI ELŐZMÉNYEK PBC (több mint 40 éve ismert a gyakori osteopathia) Nem cholestasisos májbetegségekben is PATHOMECHANIZMUS: MULTIFAKTORIÁLIS Alapbetegség + Környezeti + Genetikai faktorok életmód, táplálkozás, toxinok, gyógyszerek ÚJ ERDEDMÉNYEK Epidemiológia Pathomechanizmus TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK Alapbetegség – antivirális th., antifibrotikus, OLT(M.o.>140) Csontbetegség

CSONTÚJDONKÉPZŐDÉST, MINERALIZÁCIÓT BEFOLYÁSOLÓ GI TÉNYEZŐK Gastrectomia, intest.resectio Maldigestio, malabsorptio Coeliakia IBD (Crohn’s > UC) Krónikus májbetegségek Májtranszplantáció

Epidemiologia: OP májbetegségekben Májbetegek 20- 80%-ban (tanulmánytól függően) Rouillard S. Hepatology 2001;33:301-7. PBC: 20 - 31- 48 % Menon KV. J Hepatol 2001;35:316-23 Newton J. Gut 2001;49:282-7. Matloff DS. Gastroenterology 1982;83:97-102. PSC: 0-40 % PSC-ben 0-50 % Hay JE Hepatology 1991;14:257-61.

Hepatikus osteodisztrofia krónikus CHOLESTASISOS MB-ben Előfordulás 0-48% Csontvesztés 2%/év (2x > a normálisnál) OP > OM PBC > PSC Mechanizmus: multifaktoriális zsír oldékony vitamin deficiencia Ca a bélben kötődik a fel nem szívódott zsírsavakhoz csökkent napfény expozíció (földrajzi különbségek) D-vitamin kötő globulin Ż Osteocalcin Ż (OB funkció Ż, nem csak K vit. hiány ® g-carboxiláció Ż) renalis tubuláris acidosis ismeretlen (cytokinek, OPG/RANKL) Low turnover OP High turnover

L2-4 BMD (g/cm2) Femur BMD (g/cm2) Radius BMC (g/cm)

Hepatikus osteodisztrófia NEM-CHOLESTASISOS májbetegségekben Alkoholos Krónikus vírushepatitisek Autoimmun Metabolikus – Hemochromatosis – Wilson kór Cirrhosis önmagában, etiológiától függetlenül

Osteoporosis előfordulása májbetegekben Alkoholos cirrhosis: 20-43 % Mongeal A. Calcif Tissue Int 1997;60:148-54. Virus hepatitis és cirrhosis: 30-53% Gallego Rojo FJ. Hepatology 1998;28:695-9. Trautwein C. Am J Gastreonterol 2000;95:2343-51. Transzplantációs várólistán: 40-43% Eastell R. Hepatology 1991;14:296-300. Mongeal A. Calcif Tissue Int 1997;60:148-54.

májcirrhosisban meghal A KÉRDÉS JELENTŐSÉGE Magyarországon kb. 800.000-1.000.000 alkoholfogyasztó májcirrhosisban meghal 8000 / év 12 liter tiszta alkohol/ év/ fő !!! GYAKORI A CSONTTÖRÉS

H.O. alkoholos májbetegségben Csonttörések ­ – nem csak neurológiai okok – nem csak PSE – OP gyakoribb Mechanizmus Direkt hatás Alkohol „per se” : toxikus a csontsejtekre, Ca felszívódás  Indirekt hatás Malnutrició (Ca, fehérje, D vitamin) PTH ­ (PTH fragmentumok szintje, Kupffer sejt dysfunkció) Vitamin D homeostasis Hypogonadismus Dohányzás Inaktivitás Cytokinek central peripheral

H.O. krónikus AUTOIMMUN hepatitisben ALAPBETEGSÉG immun sejtek szerepe cytokinek máj-betegség ugyanaz az ok csont-betegség OP > OM (HLA-B8, DR3) KRÓNIKUS KORTIKOSZTEROID KEZELÉS gátolja a bélben a Ca felszívódást fokozza a Ca exkréciót a vizelettel fokozza az OC activitást (rezorpció ­) gátolja az OB képzést és aktivitást  csökkenti a csont matrix szintézist

HEPATIKUS OSTEODYSTROPHIA PATHOGENEZISÉNEK FAKTORAI MALABSZORPCIÓ - cholestasis, portális hypertónia Ca, foszfor, D vitamin KÖRNYEZETI ÉS TÁPLÁLKOZÁSI FAKTOROK Csökkent napfény expozició Elégtelen D vitamin és Ca bevitel Inaktivitás Alkohol, dohányzás KÓROS D VITAMIN és PTH METABOLIZMUS Csökkent 25 hydroxiláció (elméleti), vizelettel , RTA OSTEOBLAST DISZFUNKCIÓ GYÓGYSZEREK MELLÉKHATÁSA Glucocorticoidok, Cholestyramine, OLT

időtartamával és súlyosságával. Az osteoporosis összefügg a májbetegség időtartamával és súlyosságával. Menon KV. J Hepatol 2001;35:316-23. Lakatos PL. Orv Hetil 2001;142;503-8. Stellon AJ. Gastroenterology 2000;118:145-51. Crippin, JS, Am J Gastroenterol 1994; 89: 47-51. Eastell R. Hepatology 1991;14:296-300.

Up to date – „up tomorrow”

OC OB Resorption Formation Bone Remodelling 20 days 100 days 120 days RANK L D-Pyr M-CSF Activation RANK IL-1, IL-6, IL-11 OPG GH NTx -CTx IL-1, PTH, IL-6, TNF, TGF-B – E2 Calcium OC OB Osteocalcin Osteocalcin Hydroxyproline BSAP Matrix PICP Proteases TGF-B H + IGF-1 IGF-2 LTBP IGF-BP Collagen 5 Resorption Formation 20 days 100 days 120 days Rosen and Bilezikian, JCE & M 2001; Vol 86, No. 3.

PATIENTS 41 patients with PBC (all female, AMA M2+-ve      Stage II.-IV.     mean age: 55.1 years (range: 39-72) Control group 1. 44 healthy individuals (all female) mean age: 55.3 years (range: 44-69) Control group 2. 74 post-menopausal osteopenic, otherwise healthy women mean age: 55.7 years (range: 47-71). The reason for the latter control group was to assess whether elevated osteoprotegerin level is associated merely with osteopenia, or it is a consequence of PBC.

OPG (osteoprotegerin=OCIF) inhibits both differentiation and activity Cathepsin K RANKL a v b Carbonic 3 Anhydrase II c-fos TRAF6 + PU.1 M-CSF NF k B c-Src H -ATPase Determination Proliferation Differentiation Polarization Resorption Survival OPG (osteoprotegerin=OCIF) inhibits both differentiation and activity Simonet WS, Cell 1997

OSTEOPROTEGERIN AND RANKL SYSTEM Stroma cell/Osteoblast OPG C-fms Macrophage RANKL RANK Osteoclast H+ HCO2-Cl- aVb3

Serum OPG in controls and PBC patients meglep!art.scler

Serum OPG in controls and PBC and CHC patients

Serum RANKL in controls, PBC and CHC patients strhr P<0.01 P<0.001 De miért magas HCVben?

Serum OCN and -CTx in PBC and CHC patients OCN 21.8  15.3 (normal range: 20-48 ng/mL) -CTx 336.5  316.8 (normal range: 0-316 pg/mL) HCV CAH OCN 17.0  10.7 (normal range: 20-48 ng/mL) -CTx 247.8  207.0 (normal range: 0-316 pg/mL) Időfaktor? Eltérő mech?

Correlation between serum OPG and OCN, -CTx, GGT, AST in PBC

KÖVETKEZTETÉS A magas OPG és alacsony RANKL a negatív csontújdonképződést kompenzáló mechanizmus eredménye lehet PBC-ben. Mivel a magas OPG szintet nem kíséri OCN emelkedés, a „fölös” OPG származhat osteoblasztokon kívűl más sejtekből is. Krónikus C hepatitisben mind az OPG, mind a RANKL szint magas, ami arra utal, hogy az emelkedés a gyulladás következménye lehet.

Quantitative ultrasound Serum OPG Osteoporosis Quantitative ultrasound No. of patients with Z score ≤ -2 BUA (dB/MHz) 7/21 (33%) SOS (m/s) 0/21 No. of patients with Z score ≤ -2 BMD 9/21 (43%) -CTx High in WD RANKL No difference

GENETIKAI FAKTOROK Vitamin D receptor (VDR) gén Osteoporosis a PBC-s betegeink 42,4%-ában (14/33) Vizsgált gén polimorfizmusok: Vitamin D receptor (VDR) gén Estrogen receptor alpha gene (ER-a) IL-1, IL-1RN Collagen Ia1

Human vitamin D receptor (VDR) gene Human VDR Gene Human VDR Gene Zinc Fingers IA IB IA II III IV V VI VII VIII IX q13-14 BsmI (B/b) FokI (F/f) F=M4 VDR (424aa) F=M1 VDR (427aa) ApaI (A/a) TaqI (T/t) Codon 352-Ile (silent) Cromosome 12 Linkage b-a-T-L Long/Short (L/S) mRNA polyA microsatellite Polymorphisms

Vitamin D receptor polymorphism BB was associated with low BMD in postmenopausal OP Morrison NA. Nature 1994;367:706-710. Variable data in PBC BB more common, lower BMD Bb less frequent, bb more common Bb more common but no cerrelation with BMD baT higher risk for OP and fracture (2-3x) Halmos B. Dig Dis Sci 2000;45:1091-95. Vogel A. Hepatology 2002;35:126-31. Pares A. Hepatology 2001;33:554-60. Springer JE. Gastroenterology 2000;118:145-51.

GENOTYPE FREQUENCY OF VITAMIN D RECEPTOR BsmI IN PATIENTS WITH PBC AND CONTROLS % p=0.01 by Chi-square

Estrogen receptor gene structure and polymorphism No correlation between polymorphism and BMD in PBC Lakatos PL,Szalay F Eur J Gastroenterol Hepatol 2002 PvuII XbaI 3'-tail 3 exon 3 exon 4 exon 4 exon 5 exon 5 exon 6 exon 6 exon 7 exon 7 exon 8 exon 8 exon 1 exon 1 exon 2 exon 2 exon C G Arg STOP

KEZELÉS ÁLTALÁNOS Eliminálni a kiváltó faktorokat: alkohol, dohány, koffein redukálni a kacs diuretikumokat, kortikoszetoidokat Mozgás, UV fény TÁPLÁLÉK KIEGÉSZÍTŐ KEZELÉS Kalcium p. os (1500mg/d) D vitamin (500IU/d) ANTIREZORPTÍV KEZELÉS Hormone pótlás Calcitonin Bisphosphonátok (etidronate, alendronate) ANABOLIKUS KEZELÉS (?), TRANSPLANTATION Új gyógyszerek?

Típusosan bifázisos görbe MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ Típusosan bifázisos görbe Accelerált csont vesztés ( 30% ) az első 3-6 hónapban Corticosteroids, immobilizáció, cyclosporin, tacrolimus Stabilizáció és javulás 6-12 hó után és tart évekig Trautwein C. Am J Gastroenterol 2000;95:2343-51. Eastell R. Hepatology 1991;14:296-300. Mongeal A. Calcif Tissue Int 1997;60:148-54.

1999. (Oncology Clinic, Leuven) 2002 59 y ♀ with PBC since 1985 1999. (Oncology Clinic, Leuven) Hip pain, pathol.fractures No tumor (biopsy,FDG-PET) 2002 Tc99m scan: Hot spots r.sacroil.joint, 10th rib, acetabulum, pubic arch Tc99m scan: Resolution of all fractures T score: Lumb. - 5.21 SD Fem. - 5 .23 SD T score: Lumb. - 4.33 SD Fem. - 3.49 SD 2000. OLT Ca, Vit-D, alendronate 10mg

ÖSSZEFOGLALÁS Az osteoporosis gyakori komplikáció krónikus májbetegségekben A pathogenezis multifactoriális, részben tisztázatlan Kezelés: Prevenció Életmód (fizikai aktivitás, napfény, diéta) Ca és D vitamin Bisphosphonátok Alapbetegség kezelése Májtranszplantáció