Kardiovaszkuláris rizikófaktorok idült veseelégtelenségben Reusz György, Kis Éva, Cseprekál Orsolya, Szabó Attila, Tory Kálmán Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika

Uraemiás betegek CV veszélyeztetettsége Végállapotú veseelégtelenségben az életkilátások jelentősen csökkentek: 49 éves egészséges: 29.8 év ESRD: 7.1 év colon cc: 8.6 év prostata cc: 12.8 év

Kardiovaszkuláris mortalitás veseelégtelenségben Dializáltak 1000x mortalitás Transzplantáltak: 100x mortalitás It is well known that the cardiovascular mortality of children on dialysis is three orders of magnitude higher than that of the general population. The cardiovascular mortality of children on dialysis is equal to that of the 80 year old general population. Transplantation reduces this risk by only one order of magnitude. a child on dialysis is equal to that of a 70 to 80 year old. Parfrey PS et al. J Am Soc Nephrol 1999;10:1606-1615 Parekh RS et al. J Pediatr 2002;141:191-7

Mortalitás gyermekkori veseelégtelenségben AJKD 2008, 51, S1: S173 Tx=0.93 Dial=0.81 HD=0.78 PD=0.82 Tx CRF

283, gyermekkortól uremiás felnőtt Kaplan-Meier túlélési görbéje   Oh: Circulation, Volume 106(1).July 2, 2002.100-105 Cardio/cerebrovascularis okok Életben lévő betegek %-ban Minden etiológia Életkor (évek)

27 éves , dialízissel kezelt fiatalember CT képe, 3 coronaria és az aorta intenzív meszesedésével Oh: Circulation, Volume 106(1).July 2, 2002.100-105

Uraemiához kapcsolódó specifikus faktorok Hypertonia Anaemia Ca-P anyagcsere Hyperphosphataemia Hyperparathyreosis Inadekvát dialysis Autonom dysfunctió Érfal merevség BK hypertrophia

Az érfal állapotának jellemzése egészségesekben és változása gyermekkori veseelégtelenségben és vesetranszplantációt követően

Érfal merevség Érfal merevség ≈ csökkent compliance (C) Pulzus hullám terjedési sebességgel vizsgálható (PWV): Minel merevebb az érfal, annál kisebb a tágulékonyság és nagyobb a PWV Arterial stiffening is another recently recognised cardiovascular risk factor. Arterial stiffening means that the compliance of the arterial wall is reduced. The arterial compliance is necessary for the cushioning function of the aorta, that smooths out the difference in the arterial flow between systole and diastole. The compliance of the arterial wall can be assessed by measuring pulse wave velocity. For this purpose, pulse wave has to be recorded at two different sites along an arterial segment. Pulse wave velocity can be calculated by dividing the distance between these two recording sites by the transit delay time of the pulse wave between these two points. Pulse wave velocity is inversely related to the square root of the compliance of the arterial wall, so stiffer the artery, lower the compliance and higher the pulse wave velocity. (Pulse wave velocity is measured from the delay in the foot of the wave between two sites of detection. ) Bramwell-Hill egyenlet

Magas PWV káros hatása Merevebb érfal: gyorsabb visszaverődő hullám A visszaverődő hullám nem a diasztoléban, hanem már a szisztoléban visszaér: Rosszabb diasztolés coronaria telődés Nagyobb munkaigény The second principal determinant of pulse wave velocity is systolic blood pressure. Their relationship is bidirectional. At low pressure, the arterial wall stress is borne almost entirely by the elastin fibers. With rise in pressure, the aorta dilates and thus the arterial wall stress (becomes) is borne by less extendible collagen fibers, and thus the vessel becomes stiffer. Furthermore, the effects of ageing are accelerated in hypertension. On the other hand, a stiffer aorta generates a higher aortic resistance leading to higher pressure wave at a given flow. Finally, the higher the pulse wave velocity, the earlier the reflected pulse wave arrives from the periphery, thus instead of arriving during diastole, it can arrive during systole, thereby increasing the systolic blood pressure. O’Rourke M Hypertension 1990;15:339-47

Kardiovaszkuláris halálozás urémiában Az aorta PWV függvényében Cardiovasculáris túlélés n=305 Several studies have shown that the aortic PWV in adults with ESRD is increased reflecting the reduced compliance of the aorta. In this study, increased aortic PWV was found to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with ESRD. This association remained significant even after adjustment for traditional risk factors and this relationship between high pulse wave velocity and high cardiovascular mortality is known to be present in the general population as well. Its predictive value has been shown by the group of Gerard London. In this study, besides age, smoking, history of CVD and diabetes, PWV was found to be an independent predictor of CV mortality. According to this study, each m/s increase in the PWV was associated with 12% increase of CV mortality. Követési idő (hónapok) Pannier B. et al. Hypertension 2005;45:592-596 Pannier, B. et al. Hypertension 2005;45:592-596

Életkorfüggő PWV - felnőttekben

Kérdésfelvetés Hogyan alakul fiziológiásan a PWV egészséges gyermekekben? Hogyan befolyásolja a PWV alakulását a krónikus vesebetegség? Mely tényezők jőtszanak szerepet a változások létrejöttében?

Összefüggések egészséges gyermekekben Többszörös regresszió   Linearis regresszió Többszörös regresszió r p< ß Kor (év) 0.6 0.001 0.762 Magasság (m) 0.51 -0.152 NS Súly (kg) 0.44 -0.178 RRsys (mmHg) 0.45 0.176 HR (1/min) -0.29 0.020

PWV urémiában, gyermekkorban

A növekedési zavar és a PWV urémiában F/L PWV (m/s) Kor (év) Súly(kg) Magasság (cm) Urémiás betegek 8/3 5.68±0.96 14.4±4.01 38.0±16.6 143.4±21.9 Korfüggő kontroll (A) 5.24 ± 1,18 14.5±4.09 48.7±20.0* 158.7±20.0* Testméretre illesztett kontroll (H) 4.51 ± 0.55* 9.9±3.03*# 37.6±16.7 142.5±16.3 Korra és magasságra illesztett kontroll (AH) 5.03±0.59* 13.49 ± 4.2ß 43.6±15.3 150.8±21.8 9. dia: A következő lépésben a veseelégtelen gyermekek PWV, vérnyomás és szívfrekvencia értékét hasonlítottuk össze az egészséges kontrollcsoportból, 2 szempont szerint kiválasztott személyek adataival. A korban és nem ben, majd a testméretek szerinti illesztésre a következők miatt volt szükség: a korban és nemben illesztett csoport testméreteiben olyan különbségek mutatkoztak a súlyban és a magasságban, mely szerint az uraemiában szenvedő gyermekek, a náluk fiatalabb korosztályba tartozó egészséges gyermekek testméreteivel rendelkeznek. Számszerűen: a testméret szerint illesztett egészséges korosztály átlagéletkora 9,9+-3,03 év , szemben a hasonló testméretekkel rendelkező veseelégtelen gyermekek 14,4+-4,0 év. átlagéletkorával. Emellett, mint azt az adatok is mutatják (következő ábra) * p<0.05 Controls vs. Uremic children # p<0.05 A vs. H ß p<0.05 H vs. AH

PWV korfüggősége: Indexálás lehetősége? PWV/h korfüggetlen

Normál értékek SD-hányados Csoport (n) kor (év) PWV (m/s) 1. (42) 7.8 (7.6 – 8.1) 4.39 (4.21 – 4.57) 2. (53) 10.1 (9.9 – 10.2) 4.74 (4.56 – 4.91) 3. (36) 11.9 (11.7 – 12.1) 4.88 (4.69 – 5.08) 4. (47) 14.1 (13.9 – 14.2) 5.08 (4.86 – 5.31) 5. (42) 15.9 (15.7 – 16.1) 5.32 (5.12 – 5.52) 6. (27) 17.9 (17.7 – 18.2) 5.95 (5.62 – 6.28) 7. (23) 20.1 (19.8 – 20.4) 6.49 (6.11 – 6.86)

PWV-Z és PWV/h szorosan korrelál

A PWV-t befolyásoló tényezők veseelégtelenségben Pulse wave velocity in end stage renal disease: influence of age and body dimensions Éva Kis, Orsolya Cseprekál, Zsófia Horváth, Gábor Katona, Bertalan Cs Fekete, Erzsébet Hrapka, András Szabó, Attila J Szabó, Andrea Fekete, György S Reusz Ped. Research 2008; 63: 95-98

A PWV-t befolyásoló tényezők veseelégtelenségben

További tényezők: Ca, P, PTH, a veselégtelenség tartama Patient Se Ca mmol/l Se P PTH pg/ml Vese-elég-telenség (hó) PWV/ h (1/s) UB score 1 2.2 2.1 227 3.35 2 2.4 2.0 121 3 3.58 1588 3.5 5.11 4 2.5 315 5 4.78 1.8 170 3.86 6 3.1 692 11 3.65 7 0.7 108 14 2.86 8 3.6 197 42 4.49 9 2.3 3.0 1459 43 3.68 10 1.9 2.9 1010 73 912 78 4.94 mean 2.21 2.35 618 25.2 4.10 SD 0.23 0.79 549 29.0 0.75 UB score: Ca >2.2 mmol/l P > 1.8 mmol/l PTH > 180 pg/ml Time on dialysis > 12 months y = 2.9031 + 0.4869*x r=0.61 p<0.05

A PWV-t befolyásoló tényezők transzplantációt követően Pulse wave velocity in children following renal transplantation Orsolya Cseprekál, Éva Kis, Péter Schäffer, Taha El Hadj Othmane, Bertalan Cs. Fekete, Ádám Vannay, Attila J Szabó, Ádám Remport, András Szabó, Tivadar Tulassay,György S Reusz Nephrology, Dialysis and Transplantation 2008; (2008) 1 of 7 doi: 10.1093/ndt/gfn494

A PWV-t befolyásoló tényezők transzplantációt követően   Btx Tx 12 Mtx *p< #p< tx12 vs. btx mtx vs. btx Kor (év) 10.3 (2.8) 11.5 (2.8)* 15.1 (3.8) ** 0.05 Se-Ca (mmol/l) 2.41 (0.26) 2.53 (0.16) 2.50 (0.15) NS Se-P (mmol/l) 1.95 (0.61) 1.49 (0.22)* 1.45 (0.28) # 0.001 Ca x P (mmol*mmol) 4.67 (1.55) 3.77 (0.55)* 3.62 (0.69) # iPTH (pg/ml) 311 (156) 44 (25)* 51 (31)# Kreatinin (µmol/l) 641 (144) 97 (40)* 105 (45) # **p< mtx vs. tx12

többszörös regresszio A PWV-t befolyásoló tényezők Tx követően PWV/h , CaxP és Calcitriol Tx ELŐTT Linearis regresszio Calcitriol - PWV/h r=0.83 p=0.0009 Linearis regresszió Ca x P- PWV/h r=0.56 p=0.03 többszörös regresszio Calcitriol - PWV/h ß=0.734, p<0.05

Nonlinearity of multivariableadjusted relation between baseline vitamin D status and incident cardiovascular events Wang TJ et al:Circulation. 2008;117:503-511

Összehasonlítás urémia-Tx (1) Csoportok Tx (n=25) U (n=11)   1 csoport 2 csoport >90 ml/min/1.73 m2 <90 ml/min/1.73 m2 n=13 n=12 Kor (év) 14.9 (2.5) 15.0 (5.1) 14.1 (4.3) Magasság (m) 1.53 (0.12) 1.41 (0.16)# 1.42 (0.22) CCl (ml/min/1.73 m2) 100.5 (8.7)* 65.3 (16.7)* # 12.4 (4.8) Veseelégtelenség tartama (hó) 8 (0-60) 18 (0–36) 11 (0-78) PWV (m/s) 5.30 (0.73)** 5.58 (0.63) 5.72 (0.94) PWV-Z 0.67 (1.08)** 1.46 (0.94)# 1.71 (1.48) PWV/h (1/sec) 3.47 (0.47)** 3.98 (0.51)# 4.1 (0.75) *p<0.001 1 és 2 csoport vs. U **p<0.05 1 csoport vs. U # p<0.05 1 csoport vs 2

Összehasonlítás urémia-Tx (2) Csoportok Tx U (n=11)   1 csoport 2 csoport < 1 év ≥1 év n=12 n=13 Kor (év) 14.9 (3.3) 15.0 (4.5) 14.1 (4.3) Magasság (m) 1.50 (0.14) 1.45 (0.16) 1.42 (0.22) Veseelégtelenség tartama (hó) 3.48(0-11)** 21.5 (12-60)# 11 (0-78) CCl (ml/min/1.73 m2) 94.3 (15.3)* 82.7 (43.0)* 12.4 (4.8) PWV (m/s) 5.33 (0.74) 5.53 (0.65) 5.72 (0.94) PWV-Z 0.78 (1.04)** 1.29 (1.08) 1.71 (1.48) PWV/h (1/sec) 3.56 (0.46)** 3.86 (0.59) 4.1 (0.75) *p<0.001 1 és 2 csoport vs. U **p<0.05 1 csoport vs. U # p<0.001 1 csoport vs 2

Következtetés Egészségesekben az életkor a PWV-t meghatározó legfőbb tényező Veseelégtelenségben és Tx után a növekedési elmaradás befolásolja a PWV-t PWV/h és a PWV SDS hányados korfüggetlen változók Az urémia elsősorban a megváltozott Ca-P anyagcserén keresztül rontja az érfali rugalmasságot Ez a hatás Tx után is kimutatható Sikeres Tx az érfal állapotának javulásához vezethet

Összefoglalás A kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás már gyermekkori veseelégtelenségben is emelkedett A hagyományos rizikófaktorok mellett a fokozott szimpatikus aktivitás és a csökkent érfalrugalmasság is kimutatható In conclusion, as the cardiovascular mortality is increased in children with ESRD and autonomic dysfunction and arterial stiffening associated with this high cardiovascular mortality are already presnt in childhood, it seems to be reasonable to treat these new therapeutic targets to reduce cardiovascular mortality. However, large clinical trials would be needed to prove that treatment of these new therapeutic targets will translate into clinical benefit, expressed in cardiovascular events or mortality. on the basis of data in adults, sympathetic overactivity/autonomic dysfunction and arterial stiffening have a causative role in the high cardiovascular mortality of patients with ESRD. These alterations are already present in childhood. and can be assessed in a non-invasive way. Hopefully, in the near future, the ability to detect subclinical autonomic dysfunction and arterial damage in a non-invasive way, will improve cardiovascular risk stratification. However, large clinical trials would be needed to prove that treatment of these new therapeutic targets will translate into clinical benefit, expressed in cardiovascular events or even mortality.

Kitekintés Hasonló, de kevésbé markáns eltérések feltételezhetőek kövér, hypertoniás gyermekekben. Új kutatási és intervenciós terület Sokáig kizárólag szekunder, renalis és ritkán endokrin eredetűnek tartottuk (prevalencia<0.5%) Új „epidemia” gyermekkorban: a hypertonia az asthma és az obesitás után a harmadik leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban (prevalencia 3-6% !)