A „neoadjuváns” kezelés szerepe a colorectalis rák májmetasztázisainak kezelésében Landherr László

„Many doubts, some certainties” G.Biasco

A colorectalis rák A harmadik leggyakoribb rosszindulatú betegség (férfiaknál a prosztata- és tüdőrák után, nőknél az emlő- és a tüdőrák után) A tüdőrák után a második leggyakoribb daganatos halálok. „lifetime” rizikó: 6% R0 műtét után is 50%-os kiújulási aránnyal kell számolni Májáttétek a betegség lefolyása során 40-60%-ban fordulnak elő

Kezelési lehetőségek Egyedüli kuratív beavatkozás a reszekciós műtét, a túlélés 26-49% ! HAI (kemoperfúzió) TACE (transarterialis kemoembolizáció) Cryo-abláció RFA (radiofrekvenciás abláció) interstitialis lézer photocoaguláció PEI (percutan ethanol injectio) hypertermia electrolysis A szisztémás kemoterápia biztosan jobb mint bármely más lokális beavatkozás önmagában

Átlagos teljes túlélés (hónapok) Kemoterápia áttétes vastagbél daganatban, első vonalban: benefit és evolúció Átlagos teljes túlélés (hónapok) Supportive Care 6.2 Saltz NEJM 2000 5-FU bolus 12.6 Douillard Lancet 2000 5-FU infusion Van Custem/Hoff JCO 2000 14.1 Saltz NEJM 2000 Irinotecan/5-FU bolus 14.8 Douillard Lancet 2000 Irinotecan/5-FU infusion 17.4 Goldberg JCO 2004 Oxaliplatin + 5-FU infusion Doulliard Lancet 2000 19.5 20.3 Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab Tournigand JCO 2004 Irinotecan/5-FU inf. followed by oxaliplatin/inf. 5-FU 21.5 Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab followed by oxaliplatin 25.1 Falcone JCO 2004 28.4 FOLFOXIRI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 14 15 12 13 16 17 18 19 20 22 21 23 24 25 26 Hónapok

Kemoterápia metasztatikus CRC esetén „Neoadjuváns”: főleg downstaging elérése céljából Adjuváns, májreszekciós műtét után: nincs konszenzus! Palliatív: - szisztémás (first vagy second line) - intraarteriális

Az MCRC kezelésének jelenlegi evidenciái Az FDA által is elfogadott szerek: 5-FU, irinotecan, capecitabine, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab First line bázisterápia: (ma még…) 5-FU + Leucovorin + Irinotecan (átlagos túlélés > 20 hónap) ( Az EORTC referencia kezelésnek tekinti ) Az irinotecan emeli a különböző 5-FU/FA kombinációk hatásosságát Az életkor nem prognosztikai faktor a válaszadásra A toxicitás nem nagyobb idősebb betegeknél sem EGFR gátlás cetuximabbal további javulást hozott, cetuximab+FOLFIRI vagy FOLFOX: >80% response VEGF gátlás bevacuzimabbal és irinotecan adása a PFS-t 6,2 hónapról 10,6 hónapra emelte Bismuth-study (1966): „neoadjuváns” kemoterápia majd májreszekció: az 5 éves túlélés 50%!

Preoperatív kemoterápia 5 prospektív és 1 retrospektív vizsgálatot analizáltak 7 vizsgálatot kizártak mert: Nem volt megfelelően definiálva az irreszekabilitás kritériuma RR nem volt megadva az egész betegpopulációra Előkezelt betegeket vontak be Lokális ablatív terápiát is alkalmaztak Portális véna occlusio fordult elő Nem volt preoperatív kemoterápia Folprecht G, Grother S,Alberts H, 2005.

Alberts: FOLFOX protokoll, 43 beteg, RR: 51%, R0: 33%, R0+R1: 40% Pozzo: irinotecan/FU/FA protokoll, 40 beteg, RR: 48%, R0: 33%, R0+R1: 33% De la Camara: oxaliplatin/irinotecan/FU/FA protokoll, 212 beteg, RR: 64%, R0:43%, R0+R1:43%, DFS: 32,8 hó, („technikailag nem operálható betegek”) Quenet: FOLFIRINOX protokoll, 26 beteg, RR:73%! R0: 35%, R0+R1: 54% Zelek: irinotecan/FU/FA+pirarubicin a. hepatica-ba, 31 beteg, RR: 48%, R0: 29%, R0+R1: 35% Giacchetti: (retrospektív analízis) oxaliplatin/FU chronomodulált adása, 151 beteg, RR: 60%, R0: 32%, R0+R1: 38%

Slater: irinotecan+FU adásával 11 betegnél (34 %) értek el downstaging-et és sikeres műtétet végeztek. Az átlagos túlélés 22-ről 38 hónapra nőtt! Clavero-Fabri: 46 beteg kapott átlagosan 9 ciklus irinotecan/FU/LV kezelést a műtét előtt. RR: 63%. 33 beteget sikerült RO-ra operálni. A két éves tumormentes túlélés 24% volt. Ho: 4-12 ciklus CPT 11/5FU/FA kezelést adtak 46 irrezekábilis betegnek. 28 eset volt kiértékelhető, az RR 55,5 % volt, 3 beteget sikerült megoperálni. Adam: 1993-2000 között 403 beteget operáltak előzetes kemoterápia után. A downstaging 33 % volt. Ebben a csoportban a 3 éves túlélés 58 % volt, míg a kemorezisztensek között 0 %!

Capusotti és mtsai: British J of Surgery, 2006 „Prospektív” vizsgálat 150 beteg bevonásával 116 betegnél nem volt műtét előtti kemoterápia, mert reszekábilisak voltak 34 irreszekábilis (bilobális metek, extrahepatikus terjedés) betegnél oxaliplatin tartalmú preoperatív kezelés, (átlagosan 8 ciklus), majd műtét! Átlagos túlélés: 35.1 hó 3 éves DFS: 50.5% vs 21%! Tanulság: ?

Megoldásra váró kérdések A reszekcióra alkalmas betegek kiválasztása Preoperatív kemoterápia után a komplett remisszió radiológiailag nehezen ítélhető meg Komplett remisszió után a műtét optimális ideje nincs meghatározva Szükséges-e kemoterápia a reszekálható esetekben? (Adam: preop. kemoterápia alatti progresszió esetén műtét ellenére a 3 éves túlélés 0% volt 45-58%-kal szemben) A HAI szerepe tisztázásra szorul Egyre hatásosabb szerek klinikai gyakorlatba kerülése

Új kombinációk (1) capecitabine + irinotecan A capecitabine helyettesítheti az infúzionális 5FU-t. Több fázis I. vizsgálat zárult már le. 2×1000 mg/m² naponta 14 napig. Effektív, biztonságos és kényelmes kezelés 65 évesnél idősebb betegeknél is.

Új kombinációk (2) irinotecan + oxaliplatin + 5FU/FA Az első közlemény Gornet és mtsai-tól jelent meg (2000. ápr.) CPT-11 125 mg/m2 az első nap oxaliplatin 25 mg/m2/nap 4 napon keresztül 5-FU 800 mg/m2/nap 4 napon keresztül FA 300 mg/m2/nap 4 napon keresztül

Új szerek (1) erlotinib (OSI - 774, Tarceva ) Panitumumab anti-EGFR monoclonalis antitest fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan rezisztencia esetén is hatásos erlotinib (OSI - 774, Tarceva ) gefitinib (ZD 1839, Iressa ) thalidomide (exact mechanizmus nem ismert) + irinotecan  RR: 30 %, toxicitás! pemetrexed (antifolat) - mesothelioma

Új szerek (2) COX-2 bénítók: celecoxib: COX-1, COX-2  katalizálják a prosztaglandin szintézist (CRC-ben COX-2 overexpresszió) celecoxib: capecitabinnal biztató (hand-foot syndroma csökken) irinotecannal is vizsgálják rofecoxib - gastrointestinális vérzés farnesyltransferase gátlók: Zarnestra (R115777) -fázis II-ben CEA csökkenés eniluracil (pyrimidine analóg) S-1 (5 FU prodrug)

Adjuváns kezelés Kérdések: A kemoterápia adása növeli-e a tünetmentes túlélést? növeli-e az átlagos túlélést? hogyan hat az életminőségre? Jelenleg legkevesebb 5 klinikai vizsgálat folyik 8000 beteg bevonásával.

Adjuváns irinotecan monoterápia 3 hetenként, max 6 ciklusban Mackay: A multicenter phase II study of „adjuvant” irinotecan following resection of colorectal hepatic metastases. Am J Clin Oncol. 2005 Adjuváns irinotecan monoterápia 3 hetenként, max 6 ciklusban DFS: 45,2 hónap 2 éves átlagos túlélés: 85% 2 esetben volt jelentősebb toxicitás Csak egy esetben találtak magas MSI-t

Műtét utáni kemoterápia (1) Jarnagin és mtsai (USA) Fázis I vizsg: HAI floxuridinnel (FUDR)+szisztémás irinotecan 90 betegnek, reszekciós műtét után. A maximális tolerálható CPT-11 dózist 225 mg/m2-nek találták. 2 éves túlélés: 90 %!!! (DFS: 70 %) White és mtsai: (UK) RF abláció és az utána adott CPT 11/5 FU/FA kezelés toxicitását és hatásosságát vizsgálták. Medián túlélés: 21,4 hónap

Műtét utáni kemoterápia (2) Billingsley és mtsai (Canada) Fázis II. vizsgálat: hepatektómia után 6 ciklus irinotecan. (250-300-350 mg/m2) 25 beteg összesen 138 ciklust kapott. Az egy éves RFS: 68 %, a 18 hónapos: 39 %

Köszönöm szíves figyelmüket!