Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Bevezetés 1. Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Bevezetés 1.

Publikált cikkek száma Történet 4 000 3 500 3 000 2 500 Publikált cikkek száma 2 000 1 500 1 000 500 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007 Év Ez első tudományos cikk, ami specifikusan a jelátvitel kifejezést tartalmazta, 1972-ben jelent meg a MEDLINE adatbázisában. Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején jelentek meg nagy számban azok a tudományos cikkek, amik kimondottan jelátviteli folyamatokkal foglalkoznak.

Jelátvitel A jelátvitel (signal transduction) elnevezés a „transduce” szóból származik, aminek jelentése „átvezet” A biológiában a jelátvitel az a folyamat, amikor az extacelluláris jelátviteli molekulák membrán receptorokat aktiválnak, amik az intracelluláris jelátviteli molekulákat válasz adására serkentik A külső és a belső környezet sejtszintű érzékelése szintén a jelátvitelen alapul

Sejt kommunikációs útvonalak A sejtek, amik egymással kommunikálnak egymáshoz viszonyítva közel vagy távol is elhelyezkedhetnek: Helyi szabályozók: citokinek, kemokinek Neurotranszmisszió: acetilkolin Hormon: szteroid és peptid A sejtek direkt kapcsolatok révén is képesek kommunikálni: Sejt-junkciókon keresztül, ami a citoplazma folytonosságát biztosítja Adhéziós molekulákon keresztül

Sejt kommunikációs útvonalak Kiváltó stimulus Citokin termelő sejt Receptor Célsejt Biológiai hatás Közeli sejt Keringés Távoli sejt Autokrin folyamat Parakrin folyamat Endokrin folyamat gén Jel Gén aktiváció

A citokinek hatásmechanizmusai Redundancia Több citokin hasonló hatást fejt ki a célsejtre. Szinergia Két citokin együttes hatása erősebb, mint az additív hatásuk. Antagonizmus Egy citokin gátolja a másik citokin hatását. Pleiotropia Egy citokin különböző hatásokat indukál különböző célsejteken. Hatás Célsejt Aktiváció Proliferáció Differenciáció INF-g IL-12 INF-g, TNF, IL-2 és egyéb citokinek IL-4 IL-2 IL-5 + A kaszkád kezdete Citokin termelő sejt Hízósejt B-sejt Timocita Aktivált Th sejt Gátolja az IL4 indukálta IgE osztályváltást IgE osztály váltást indukál Aktivált Th sejtek Makrofág

Extracelluláris jelátviteli molekulák Hormonok (pl. melatonin) Növekedési faktorok (pl. epidermális növekedési faktor) Extracelluláris mátrix komponensek (pl. fibronektin) Citokinek (pl. interferon-g) Kemokinek (pl. RANTES) Neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, neuropeptidek: endorfin, kis molekulák: szerotonin, dopamin) Neurotrofinok (pl. idegnövekedési faktor) Aktív oxigén intermedierek és más töltéssel rendelkező molekulák

A jelátvitel három szakasza Recepció Messengerek (ligand) kötődése a receptorhoz Receptor aktiváció, konformáció változás, kaszkád indítása Transzdukció További fehérjék aktiválása fehérje foszforiláció által: Fehérje kináz Fehérje foszfatáz Másodlagos messengerek: Ciklikus AMP Ca2+ /IP3 Válasz

A válasz jellemzői A jel változást hoz létre a sejtben, vagy megváltoztatja a DNS-expressziót a sejtmagban, vagy enzimek aktivitását változtatja meg, amik átrendezik a citoszkeletont stb. A folyamat milliszekundumokig (ion áram), percekig (fehérje- és lipid mediált kinázok kaszkádja), órákig, vagy napokig (gén expresszió) tarthat. A jel amplifikálódik - egy hormon hatására adott válaszban 108 molekula vesz részt. Számos betegség hátterében a jelátviteli útvonalak defektusa áll pl. diabétesz, szívbetegségek, autoimmun betegségek és tumorok, ami a jelátvitel biológiában és orvostudományban betöltött szerepének fontosságát hangsúlyozza.

A receptorok fő típusai Apoláros jel Poláros jel Extracelluláris tér Plazma membrán Citoplazma Membrán-kötött receptor Receptor Intracelluláris tér

A sejtfelszíni receptorok Ligand- függő ioncsatornák: pl. acetilkolin nikotin receptora G- fehérje kapcsolt receptorok: guanin nukleotid kötő fehérjék (G-fehérjék) molekula kicserélők, amik GTP-kötött állapotban aktívak, GDP kötött állapotban inaktívak, inaktiválásukat az intrinszik GTPáz végzi (pl. acetilkolin muszkarin receptora) Enzim-kötött receptorok: pl. inzulin receptor, T-sejt receptor Integrinek Toll-like receptorok

Ligand-függő ion csatornák Ionok Jelátviteli molekula Plazma membrán Citoplazma

7-transzmembrán receptorok GTP g b a Jelátviteli molekula Enzim Enzim GTP a Enzim a g b GDP G-fehérje Aktivált G-fehérje g b Aktivált enzim

A neurotranszmisszió mechanizmusa A szinaptikus vezikulák neurotranszmittereket (NT) tartalmaznak és szabadítanak fel. Felszabadítás során a vezikulák membránja fuzionál a külső sejtmembránnal. A neurotranszmitter molekulák a átjutnak a szinaptikus résen és a posztszinaptikus neuronok receptoraihoz kötődnek, amik ligand-függő ioncsatornák és G-fehérje kapcsolt receptorok lehetnek. A G-fehérje kapcsolt receptorok a preszinaptikus neuronok axon végződésén módosítják a feszültség-függő ioncsatornák funkcióját és modulálják a neurotranszmitter felszabadulását. Neurotranszmitter transzporterek távolítják el a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből, amiket ezt követően újból felvehetnek a vezikulák.

Neurotranszmisszió Preszinaptikus neuron (axon végződés) Szinaptikus vezikula NT transzporter Feszültség-függő nátrium csatorna + Neurotranszmitter molekula Ligand-függő ioncsatorna (direkt serkentés vagy gátlás) Posztszinaptikus neuron GPCR (moduláló) +

Az enzim receptorok két típusa Jelátviteli molekula dimerje Inaktív katalitikus domén Aktív katalitikus domén Jelátviteli molekula Enzim Aktivált enzim