ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK Semmelweis Egyetem I. Belklinika

Parathormon Dr. Lakatos Péter Semmelweis Egyetem I. Belklinika

PTH: anabolikus csonthatás 1932: Selye. Szövettani igazolása a mellékpajzsmirigy kivonat csontképződést serkentő hatásának (Endocrinology 1932;16: ) Selye

PTH: az alkalmazás módjától függ a csonthatás jellege Bovin vagy human PTH intermittáló adagolása (napi 1x injekció) anabolikus csonthatású és fokozott csontképződéshez vezet; b/hPTH folyamatos alkalmazása növeli a csontreszorpciót és a trabeculáris csonttömeg csökkenését eredményezi aminosav szakasz felelős a hPTH anabolikus csonthatásáért. Tam et al. Endocrinology 1982

Human Parathyroid Hormone 1-34 and SerValSer Glu IleGlnLeuMetHis Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Met GluArg Val Glu Trp Leu ArgLys LeuGlnAsp Val His Asn Phe COOH H 2 N-

A csont mechanikai szilárdsága a NIH konszenzus-állásfoglalás meghatározása szerint (2000) Csont- tömeg Csont- minőség Csont- szilárdság és 1.Csontszerkezet 2.Csontátépülés (turnover) 3.Mikrokárosodások/mikrosérülések/ mikrofracturák felszaporodása 4.Mineralizáció BMD Szem léletváltás az osteoporosis meghatározásában

Csont- tömeg Csont- minőség Csont- szilárdság és Forsteo – Összesített hatása a csontszilárdságra BMD •Gyors BMD növekedés •Jelentős BMD növekedés 1.Csontszerkezet/architektúra (Legfontosabb hatás  Trabeculáris csont a.Növeli a trabeculáris falvastagságot b.Fokozza a trabeculáris konnektivitást  Corticális csont a.Növeli a corticális falvastagságot b.Javítja a corticális geometriát (csontátmérő növelése) 2.Turnover (csontképzés/csontlebontás):  Fokozza a csontképzést  A csontképzést jobban fokozza a lebontáshoz képest 3.Mikrosérülések felszaporodása (a csontok “öregedése”)   Új, egészséges csont képzése  A csontátépülés fokozásával a mikrosérülések  4.Mineralizáció  Neutrális vagy enyhe hypomineralizáció (inkomplett mineralizáció)

rhPTH(1-34) hatása a csontszerkezetre ovariectomizált majom csigolyájában OVXPTH Sato et al. Osteoporos Int 2001

rhPTH(1-34) Fracture Prevention Trial Parathormon(1-34) hatása a csonttörésekre és a csontdenzitásra postmenopausás osteoporosisban Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

rhPTH(1-34) Fracture Prevention Trial; a vizsgálat felépítése Vertebralis és nem-vertebralis törések megelőzése Prospectív, randomizált, kettős vak, multicentrikus 1637 postmenopausás nő, igazolt vertebr. fracturával Placebo, 20  g, vagy 40  g rhPTH(1-34) (Eli Lilly and Company) napi 1x s.c. önijekció 2 évig (átlag 18 hónap) Kalcium 1000 mg/die, Vitamin D IU/die Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

rhPTH(1-34) kezelés csökkenti a csigolyatörések kockázatát * p <0.001 vs. Placebo Risk Reduction (RR) Placebo (n=448) rhPTH 20 (n=444) rhPTH 40 (n=434) % 75% 50% 0% 25% % of Women RR 0.31 (95% CI, 0.19 to 0.50)* RR 0.35 (95% CI, 0.22 to 0.55)* 65%69% No. of women who had > 1 fracture Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

rhPTH(1-34) kezelés csökkenti a mérsékelt és súlyos csigolyatörések kockázatát * p <0.001 vs. Placebo No. of women who had > 1 moderate or severe fracture Placebo (n=448) rhPTH 20 (n=444) rhPTH 40 (n=434) Risk Reduction (RR) 100% 80% 60% 40% 20% 0 % of Women 90% 78% RR 0.22 (95% CI, 0.11 to 0.45)* RR 0.10 (95% CI, 0.04 to 0.27)* Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

rhPTH(1-34) kezelés csökkenti a többszörös csigolyatörések kockázatát *p <0.001 vs. Placebo Placebo (n=448) rhPTH 20 (n=444) rhPTH 40 (n=434) % of Women Risk Reduction (RR) 100% 80% 60% 40% 20% %86% No. of women who had > 1 fracture RR 0.14 (95% CI, 0.04 to 0.47)* RR 0.23 (95% CI, 0.09 to 0.60)* Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

rhPTH(1-34) kezelés csökkenti a kis traumára kialakuló, nem vertebralis fracturák kockázatát * p = 0.02 vs. Placebo ** p = 0.01 vs. Placebo % 53%53% (n=544)(n=552)(n=541) No. of women who had > 1 fragility fracture RR 0.46 (95% CI, 0.25 to 0.86)** RR 0.47 (95% CI, 0.25 to 0.88)* Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

rhPTH(1-34) kezelés hatása a BMD-re %-os változás az alapértékhez képest, az utolsó vizitkor ( + SD ) rhPTH 20 rhPTH 40 L csigolya9.7 ± 7.4* 13.7 ± 9.7* Combnyak2.8 ± 5.7* 5.1 ± 6.7* Teljes csípő2.6 ± 4.9* 3.6 ± 5.4* *p <0.001 vs. Placebo Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

Adverz események rhPTH(1-34) kezelés mellett >1 emelkedett sCa Igazoltan magas sCa Hányinger Fejfájás Lábikragörcs Kiválás AE miatt Placebo 8 (2) 1 (0) 41 (7) 45 (8) 6 (1) 32 (6) PTH (11) *** 16 (3 ) *** 51 (9) 44 (8) 17 (3)* 35 (6) PTH (28) *** 53 (10) *** 98 (18) *** 72 (13) ** 13 (2) 59 (11)**** *p=0.02 vs. Placebo **p = 0.01 vs. Placebo *** p< vs. Placebo ****p=0.004 vs. Placebo No. of Adverse Events (% of total) Reported Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

Obszervációs utánkövetés (77%-os részvétel) Teriparatide Fracture Prevention Trial + obszervációs utánkövetés Vizit 2 (+18 hónap) Teljes vizsgálati időszak (medián 50 hónap) Fracture Prevention Trial A PTH kezelés végpontja (medián 20 hónap) Vizit 1 (+6 hónap) Alap Vizit 3 (+30 hónap) BMD Rtg Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002

Az utánkövetés során alkalmazott egyéb osteoporosis kezelés* Placebo TPTD20 TPTD40 Betegek %-a *Bármilyen időtartam és dózis †p<0.05 overall comparison (+6 hónap ) (+18 hónap)(+30 hónap ) † † Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002

TPTD20 Placebo TPTD40 KiindulásPTH kezelés vége Vizit 1Vizit 2Vizit 3 %-os változás * * * * * * * * P<0.001 vs. Placebo P<0.05 within-group for all treatments (+6 hónap)(+18 hónap)(+30 hónap) Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002 Lumbális csigolya BMD %-os változás a Fracture Prevention Trial kezdetétől

KiindulásPTH kezelés vége % change * * * ** * * *P<0.001 vs. Placebo P<.05 within-group for TPTD20 and TPTD40 TPTD20 Placebo TPTD40 Vizit 1Vizit 2Vizit 3 (+6 hónap)(+18 hónap)(+30 hónap) Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002 Teljes csípő BMD %-os változás a Fracture Prevention Trial kezdetétől

Egyéb osteoporosis kezelés időtartama a Fracture Prevention Trial végétől az obszervációs utánkövetés során a 3. vizitig (+ 30 hónap) Betegek %-a Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002

BMD változás (%) OP kezelés nem történt (n=144) (+6 hónap)(+18 hónap)(+30 hónap) 6. hónap előtt kezdett és legalább 24 hónapig adott antiresorptív kezelés (n = 65) 6. hónap után kezdett és legalább 18 hónapig adott antiresorptív kezelés (n = 34) PTH kezelés vége Vizit 1Vizit 2Vizit 3 Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002 Lumbális csigolya BMD változás a 20  g teriparatide-dal kezelt csoportban az utánkövetés időszakában; antiresorptív kezelés függvényében

- 437 férfi - BMD < z-score - Placebo, 20 μg, 40 μg rhPTH 11 hónapig - 5.9%, ill. 9.0% lumb. gerinc BMD növekedés % ill. 2.9% combnyak BMD növekedés - Hatékony férfiakban is Orwoll E et al. JBMR :9. Teriparatid hatása férfiakban

Nem-vertebrális fracturák előfordulása a Fracture Prevention Trial kezdetétől az obszervációs utánkövetés végéig (Vizit 3) Fractura prevenció valószínűsége Log rank P-value = * *Shown up to median follow-up of 50 months Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002 Total n = 1262

Az obszervációs utánkövetés konklúziói (1.) A teriparatide (rhPTH 1-34 ) kezelés befejezése után a 30 hónapig tartó obszervációs utánkövetés során: • A BMD (lumbális csigolya, teljes csípő, egész test) a vizsgálat kezdetekor mért alapérték felett maradt • A lumbális BMD érték jobb volt, ha az antiresorptív kezelést a teriparatide kezelés befejezése után korán elkezdték Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002

Súlyos posztmenopauzás oszteoporózisban a teriparatide (hrPTH 1-34 ) kezelés vertebrális és nem vertebrális fracturát csökkentő hatása a kezelés befejezése után is tartósan fennmaradt (függetlenül az alkalmazott egyéb antiresorptív kezeléstől). Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002; Arthritis Rheum 2001; 44(9 Suppl): S379 Az obszervációs utánkövetés konklúziói (2.)

Független: - kortól - kezdeti BMD-től - prevalens vertebrális fracturáktól Marcus R et al. JBMR :18. A teriparatid hatás