Prof. Dr. Reusz György Csecsemő- és gyermekkori nephrosis syndroma. Mi legyen a gyakori visszaeső illetve szteroid függő nephrosis syndromás betegekkel? Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest

Gyakori visszaeső és szteroid dependens MCNS gyermekkorban Hogyan tovább?

26.12.2018

Nephrosis syndroma gyermekkorban Primér glomeruláris betegségek Minor glomeruláris abnormalitások MCNS MCNS mesangialis hypercellularitással FSGS Focalis/segmentalis laesiok Diffúz GN Membranosus GN Proliferatív GN Endocapillaris GN Mesangiopriliferativ GN Membranoproliferatív GN Rapidan progresszív GN Sclerotizáló GN

INS (=MCNS) és nephritis differenciál-diagnózisa Ok: a glomerulus strukturális károsodása gyulladásos mechanizmus(ok) által Vizelet: haematuria, proteinuria, vvs cylinderek serum: normális összfehérje-szint kreatinin emelkedés tensió emelkedés intravasculáris hypervolémia Ok: basalis membrán-podocyta egység albuminra áteresztővé válik Vizelet: proteinuria (>3.5g, v. 40mg/m2/h) serum: hypoproteinemia, hypalbuminemia, hypercholesterinemia kreatinin normális tensio normális intravasculáris hypovolémia DE: NEPHROSO NEPHRITIS FOGALMA 12/26/2018 Reusz Gy: Glomeruláris szindrómák

Nephrosis etiológiájámak változása az életkor függvényében 12/26/2018 Reusz Gy: Glomeruláris szindrómák

Minimal Change Nephrosis szindroma gyermekkorban Incidencia 3/100.000; prevalencia 16/100.000 Steroid terápia: 2 mg/kg, vagy 60 mg/m2 Steroid sensitivitás: Sensitiv: 80% (MCNC) Resistens: 20% (FSGS) Relapsus: 50-70% Gyakori relapsus/dependencia: 30-50%

Irányelvek, evidenciák Milyen hosszú legyen az iniciális steroid terápia? Hogyan kezeljük a relapsusokat? Mit tegyünk FRNS és SDNS-ban? Steroidot helyettesítő (spóroló) kezelések Ezek hatása A vesefunctióra A felnőttkori visszaesések gyakoriságára?

Régi-új elemek Kezdeti terápia: Relapsus FR és SDNS 2x6 hét Francia és KDIGO irányelv: fokozatos csökkentés Relapsus ISKDC-nek megfelelő rövidebb indukció Francia: csökkentés 60 mg/m2 alternálva 1 hó, majd 4 hetente csökkentve (+16 hét) FR és SDNS ISKDC-nek megfelelő rövid indukció, majd Minden irányelv: lassú, fokozatos csökkentés, és alternáló fenntartó terápia

Az első relapsus megjelenése

Steroid kiváltása Steroid toxicitás Általában: De: USA irányelvben: (levamisol) CP 8-12 hét (Chlorambucil) 6-12 hét Cy-A Legalább 2 év (Tacrolimus) MMF Tartós adás (Rituximab) De: USA irányelvben: Elkülönül a FRNS és a SDNS: utóbbiban CP csak 3. vonalban FRNS: remisszio: 2é: 72%; 5é: 36% SDNS: remisszió: 2é: 40%; 5é: 24%, tartós: 17% 8 hét PO=6 hó iv Steroid toxicitás Infekciók Cushingoid jegyek Cukor- Lipid- Fehérjeanyagcsere zavar Elhízás, striák, osteoporosis Növekedésbeli elmaradás Szemtünetek

Változik–e a SSNS kórlefolyása? Cy-A éra előtt: cytoxan, chlorambucil Serdülőkorra „kiég” a betegség Cy-A éra: Félelem a steroid toxicitástól Félelem az alkiláló szerek mellékhatásaitól A betegek egy része felnőttkorban is visszaesik Ebben meghatározó szerepet játszik A betegség kezdetének ideje A kezdeti kórlefolyás Az alternatív szerek és elsősorban a ciklosporin alkalmazása Toxicitás Infekciók Hematológiai eltérések Haemorrhagiás cystitis Gonad toxicitás Tumor indukció

Beválasztás: 1970-1975 között született 105 SSNS Am J Kidney Dis 2003 41: 550-557 Beválasztás: 1970-1975 között született 105 SSNS 43 % legalább 1 relapsus felnőtt korban Evolution over time of mean number of NS relapse(s) per patient per year in 36 adulthood relapsers and 58 adulthood nonrelapsers. In both groups, number of relapses correlated with age (P 0.0003). Slopes of the two curves statistically significantly differed (P 0.008), whereas intercepts were not statistically significantly different (P 0.22). ● Background: The clinical presentation, treatment, and outcome of steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS) during childhood have been extensively studied. Conversely, few data regarding the outcome in adulthood of childhood SSNS have been published previously. We undertook to conduct a retrospective study of the outcome in adulthood of a large cohort of patients diagnosed with an SSNS during childhood. Methods: We identified all children born between 1970 and 1975 who had been admitted to our institution for an SSNS. Data regarding the outcome in adulthood of these patients were obtained through mailed questionnaires or phone calls to patients and/or their parents or through attending physicians. Results: One hundred seventeen patients were identified. Data regarding the outcome of SSNS in adulthood were available for 102 patients (87.2%). Forty-three patients (42.2%) experienced at least one relapse of nephrotic syndrome in adulthood. By univariate analysis, young age at onset (<6 years) and more severe disease in childhood, indicated by a greater number of relapses (12.9 for adulthood relapsers versus 5.4 for adulthood nonrelapsers; P < 0.0001) and more frequent use of immunosuppressors (74.4% versus 31.6%; P < 0.0001) or cyclosporine (42.9% versus 7.3%; P < 0.0001) were predictive of the occurrence of SSNS relapse in adulthood. Conversely, relapse rate in the first 6 months of disease was not predictive of further relapses in adulthood. By multivariate analysis, only number of relapses during childhood was predictive of adulthood relapses (P < 0.0058). Long-term side effects of steroids were found in 44.2% of adulthood relapsers; the most frequent were osteoporosis and excess weight. Conclusion: The incidence of childhood SSNS relapses in adulthood was relatively high in our study. Further studies are required to assess long-term complications in adults with relapses and a history of prolonged steroid and immunosuppressor use. Am J Kidney Dis 41: 550-557. Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome: From Childhood to Adulthood Fadi Fakhouri, MD, Nathalie Bocquet, MD, Pierre Taupin, MD, Claire Presne, MD, Marie-France Gagnadoux, MD, Paul Landais, MD, PhD, Philippe Lesavre, MD, Dominique Chauveau, MD, Bertrand Knebelmann, MD, PhD, Michel Broyer, MD, Jean-Pierre Gru¨ nfeld, MD, and Patrick Niaudet, MD Am J Kidney Dis 41: © 2003 by the National Kidney Foundation, Inc.

A felnőttkorra remisszióba kerülő betegek utolsó relapsusának időpontja Age at last NS relapse in 56 adulthood nonrelapsers. Am J Kidney Dis 2003 41: 550-557

A felnőtt korban is visszaeső betegek szövődményei Am J Kidney Dis 2003 41: 550-557

Ciklofosfamid és ciklosporin kezelést követően súlyos steroid dependenciát mutató NS Kemper et al: Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 1136–1141 Életkor Recurrence of severe steroid dependency in cyclosporin A-treated childhood idiopathic nephrotic syndrome Markus J. Kemper1,2, Eberhard Kuwertz-Broeking3, Monika Bulla3, Dirk E. Mueller-Wiefel2 and Thomas J. Neuhaus Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 1136–1141 DOI: 10.1093/ndt/gfh066 Background. In patients with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS), long-term remission (LTR) can usually be achieved with cyclosporin A (CSA), after alternative treatment with cytotoxic drugs or levamisole has failed. Nevertheless, severe SDNS recurs in some patients despite CSA maintenance therapy. Few data are available on the clinical course and treatment strategies in these patients. Methods. We carried out a retrospective chart analysis of 46 patients with SDNS treated with CSA, after failure of cyctotoxic treatment with cyclophosphamide (CPO). Median age at primary manifestation was 3.0 years (range 0.8–6.9) and median current age is 20.4 years (range 8.6–29.1). Patients were recruited from three centres caring for a total of 186 patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Results. In 14 of the 46 patients (30%; 10 male), severe SDNS recurred again despite CSA maintenance therapy. Seven patients relapsed beyond the age of 18 years. Nine of 14 patients received a further course of cytotoxic treatment as first intervention: six were treated with chlorambucil (CLA) and three with CPO. Four of the CLA-treated patients remained in LTR in contrast to none after CPO. Five patients received levamisole after CSA: only one went into LTR, while in one other CSA could be discontinued although further relapses occurred. One further patient was switched to CLA after levamisole, finally inducing LTR. Overall, six patients required two or more drugs, and in four of these CSA maintenance ultimately had to be restarted. Conclusion. We conclude that SDNS can recur in patients despite CSA maintenance therapy. Treatment strategies for this subgroup of patients are complex and should be standardized to optimize long-term outcome. A subgroup of patients with childhood SDNS continues to relapse into adulthood.

Összegzés A SSNS kórlefolyása úgy tűnik, változik Ebben a megváltozott terápiás elvek szerepet játszhatnak A betegek egy részében a nephrosis a felnőttkorban is aktív marad Egyelőre nem ismerjük ennek hosszú távú következményeit

vesebiopszia FRNS-ban és SDNS-ban

Vesebiopszia indikációja Kezelés előtt javasolt 6 hónapos kor alatti betegség kezdet (?) (congenitális forma? Genetika!) kezdeti macroscopos haematuria (infekció nélkül) bármilyen életkorban perzisztáló microscopos haematuria + hypertonia alacsony plazma C3 szint vesefunkció romlás (nem hypovolaemia miatt) Kezelés alatt/után javasolt Steroid rezisztencia: 4 hetes teljes dózisú steroid kezelés és perzisztáló proteinuria Frekvens relapsus ha Cyclophosphamid kezelését tervezzük, ill. ha un. harmadik vonalban szereplő gyógyszer (Cyclosporin A) adása jön szóba (?)  

Nyitott kérdések FRNS és SDNS –ben Befolyásolja-e a biopszia a eredménye A prognózist A terápiás opciókat? Steroid spórolás Cyclophosphamid sporolás Cy-A / Tacrolimus MMF Rituximab ?

ISKDC vizsgálatok

ISKDC vizsgálat A betegek felében mesangialis hypercellularitás illetve FSGS volt kimutatható A cyclophosphamid utáni relapsus gyakorisága összefüggést mutathat a szövettani képpel – amennyiben a nem MCNS-ban a kórlefolyás rosszabb lehet

További szövettani képek SSNS-ban

Rebiopszi a esetén a szövettani kép változhat MCNS = 25 IgM-NP = 12 FSGS = 12

MCNS = 25 MCNS IgM-NP = 12 IgM-NP FSGS = 12 FSGS Steroid-sensitive nephrotic syndrome 4 MCNS = 25 MCNS 7 IgM-NP = 12 IgM-NP 14 FSGS = 12 FSGS

MCNS = 25 MCNS IgM-NP = 12 IgM-NP FSGS = 12 FSGS Steroid-sensitive nephrotic syndrome MCNS = 25 MCNS 6 IgM-NP = 12 IgM-NP 6 FSGS = 12 FSGS

MCNS = 25 MCNS = 4 IgM-NP = 12 IgM-NP = 13 FSGS = 12 FSGS = 32 (65%) Steroid-sensitive nephrotic syndrome MCNS = 25 MCNS = 4 IgM-NP = 12 IgM-NP = 13 FSGS = 12 FSGS = 32 (65%)

Összegezve FRNS/SDNS nem homogén megbetegedés A biopsziás lelet befolyásolhatja a prognózist A szövettan idővel változhat

Webb 1996 51 FRSNS (MSNS: 80%, FSGS: 14%, DMH: 6%) American Journal of Kidney Diseases 27, 1996, 484–488 51 FRSNS (MSNS: 80%, FSGS: 14%, DMH: 6%) A biopsziát megelőző kórlefolyás nincs közvetlen összefüggésben a szövettani eredménnyel A cyclophosphamidot követő kórlefolyás nem függött össze a szövettani képpel A kórlefolyást elsősorban a klinikai kép és nem a szövettan határozza meg A visszaesések gyakorisága önmagában nem indok a vesebiopszia elvégzésére

Szövettan igen - nem Biopszia mellett szólhat Biopszia ellen szólhat Pontos szövettani leírás IgM nephropathia C1q nephropathia DMH FSGS A szövettan változhat Későbbi prognózis alapja Biopszia ellen szólhat Nincs közvetlen összefüggés a szövettan és a klinikum között A terápiás döntést a kórlefolyás és nem a szövettan alapján hozzuk meg

Jelenlegi gyakorlatunk Szövődménymentes esetben FRNS esetében nem szükséges a szövettan CyA terápia bevezetése ill. ismételt adása előtt a szövettan mérlegelhető ill. indokolt Szövődmény (hypertonia, persistáló proteinuria) esetén biopszia indokolt De: Nem lesz szisztematikus, standardizált , protokollizált, kutatható szövettani adatbázis Utólagos elemzés nehézsége

Podocyta sérülés és regeneráció A FRNS és SDNS szövettani variánsai Podocyta sérülés és regeneráció

Pásztázó EM felvétel Podocita sejttest Lábnyúlványok fFenesztrált endothel 26.12.2018

Pásztázó EM felvétel Nefrózis syndróma 26.12.2018

Glomeruláris epitheliális őssejtek A jó: a podocyták physiológiás pótlása Masszív proteinuriával járó állapotokban IgM, IgG, CRP és C1 aspecifikus lerakódása alakulhat ki a mesangiális térben Pediatr Nephrol (2010) 25:1385–1396 Pediatr Nephrol (2014) 29:407–413 The good: Glomerular epithelial stem cells regenerate podocytes. Glomerular epithelial stem cells (red) are localized at the urinary pole. A transitional cell population (podocyte progenitors, red/light blue) displays features of either glomerular epithelial stem cells or podocytes (light blue) and localize between the urinary pole and the vascular stalk. Cells that express only podocyte markers and the phenotypic features of differentiated podocytes localize at the vascular stalk of the glomerulus or within the glomerular tuft (light blue). Proposed mechanisms of podocyte regeneration are depicted in more detail in (A), (B), and (C). (A) Glomerular epithelial stem cells can self-renew and also generate novel podocytes by progressively proliferating and differentiating toward the vascular stalk. This occurs as the kidney grows, during childhood and adolescence, and might also occur after an injury, which allows for a slow generation of novel podocytes, such as after uninephrectomy. (B and C) In glomerular disorders characterized by severe podocyte death or detachment, glomerular epithelial stem cells generate cell bridges between the Bowman’s capsule and the glomerular tuft, which may allow a quick replacement of lost podocytes. (B) Cell bridges may provide a slide for the migration, proliferation, and differentiation of an adjacent progenitor and a quick replacement of lost podocytes. (C) Bridging parietal epithelial cells might also acquire podocyte markers after injury and directly replace the lost podocytes. The directions of migration, proliferation, and differentiation of glomerular epithelial stem cells to regenerate lost podocytes are indicated by the arrows.

A rossz: elégtelen regeneráció Ha a regeneráció az őssejtekből elégtelen, a podocyta veszteségre az őssejtek extracelluláris mátrixot termelnek (TGF-béta hatás) őssejt EC mátrix Leváló podo- cyta The bad: Limits and defaults of the regenerative potential of glomerular epithelial stem cells. Age, genetic alterations, and environmental factors limit the regenerative response of glomerular epithelial stem cells (red), thus impairing podocyte (light blue) replacement when the amount of injured cells is extensive. If regeneration is impaired, podocyte loss typically results in the deposition of extracellular matrix (pink), which can be produced by glomerular epithelial stem cells in response to TGF- that is secreted by injured podocytes Podo- cyta pro-genitor Leváló podo- cyta

A csúf: irányítatlan proliferáció Crescent képződés „TIP” lézió Vizelet pólus őssejt hidak Leváló podociták Makro- fág The ugly: Dysregulated glomerular epithelial stem cells create their own lesions. Aberrant proliferation of glomerular epithelial stem cells can generate hyperplastic lesions. (A) After massive podocyte injury, glomerular epithelial stem cells (red) generate cell bridges with the glomerular tuft in several areas of the glomerulus to quickly replace lost podocytes (light blue). However, numerous areas of podocyte injury distort glomerular structural integrity, thus altering the polarity of glomerular epithelial stem cell division and initiating their abnormal proliferation and the development of extracapillary hyperplastic lesions as well as crescents. Macrophages (green) can also be included within the lesions. Similar processes might occur in crescentic glomerulonephritis and collapsing glomerulopathy. (B) Replacement of podocytes under physiologic conditions follows a gradient, with neo-podocytes progressively added at the vascular stalk. Thus, the tip podocytes represent the “oldest” podocytes of the glomerular tuft, which suggests they might be more susceptible to injury related to heavy proteinuria. Glomerular epithelial stem cells may also proliferate and migrate from the urinary pole of the Bowman’s capsule toward the tuft in an attempt to replace the podocytes lost in response to heavy proteinuria, and generate the tip lesion. Podocyta- progenitor Érpólus

Összefoglalás SSNS-ban a különböző szövettani kép (IgM, C1q, mesang. hypercellularitás, FSGS) nem elsődleges oka hanem következménye a masszív proteinuriának Vesebiopszia elvégzése típusos kép esetén a CP kezelés előtt nem szükséges FRNS – ban és SDNS-ban Cyclophosphamid továbbra is az elsőként választandó terápia Tartam, dózis, toxicitás? Post-cyclophosphamid FRNS és SDNS hosszú távú prognózisa nem feltétlenül jó, másodlagos FSGS kialakulásával számolni kell

Öszefoglalás CyA és MMF kezelést követően visszaesés várható, ezért ezeket a terápiákat elhúzódóan kell alkalmazni Post-CP FRNS-ban indokolt lehet a vesebiopszia A CyA toxicitás felmérésére A sec. FSGS jeleinek kimutatására Újabb alkiláló kurzus adása mérlegelhető, de számolni kell a mellékhatásokkal Rituximab tartós hatásáról és mellékhatásairól adatokat kell gyűjteni, mielőtt ajánlásba beépíthető lenne a rutin alkalmazása.