Túlérzékenységi reakciók II-IV. (FOK) 2013 Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

A 4 hiperszenzitivitási reakció típus I.: allergia- anafilaxis IgE mediált antigén-antitest reakció II.: citotoxikus sejtfelszínhez kötött antigénekhez, vagy szöveti antigénhez specifikusan kötődő IgG ellanyagok III. immunkomplex Keringő antigén-antitest komplexek rakódnak le a szövetekben IV. sejt-mediálta (késői) T-sejtes válasz az antigénre súlyosság

A II TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI Sejtfelszíni vagy szöveti antigénhez specifikusan kötődő IgG ellanyagok komplement függő lízis, opszonizált fagocitózis, frusztrált fagocitózis (lítikus enzimek szabadulnak ki)  szövetkárosodás FcγRIII IgG ADCC az ellenanyag gátolja vagy stimulálja a sejt funkcióját  nincs direkt szövet károsodás

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra 1. Extrinsic antigén: - Újszülöttek hemolitikus anémiája : az anya a gyermek vvt-ivel reagáló antitestet termel. -Transzfúziós reakció: Nem csoportazonos vér transzfúziója esetén -Hiperakut allograft kilökődés -Gyógyszer által kiváltott hemolitikus anémia: a vörösvértestek felszínére kötődő gyógyszermolekula „idegen sejtté” változtatja a vvt-t 2. Intrinsic antigén - Autoantitest: -Myasthaenia gravis (acetil-kolin receptor elleni gátló antitest) -Basedow-kór (TSH-receptor elleni serkentő antitest)

A II. típusú gyógyszer érzékenység kialakulásának mechanizmusa Pl. penicillin Gyógyszer által módosított fehérje a sejtfelszínen http://cls.umc.edu/COURSES/CLS325/Week%2017/HemolyticAnemias.ppt

Hogyan lehet választ kapni arra, hogy: 1. vannak-e az újszülött/ szervbefogadó/ gyógyszerelt beteg szervezetében vvt-ket fedő antitestek? 2. Vannak-e az anya/ recipiens/ gyógyszerelt beteg szervezetében Rh elleni/donor ag elleni/ gyógyszer elleni antitestek? Agglutinációs tesztekkel

Milyen agglutinációs vizsgálat alkalmazható? Direkt / Indirekt pl. Coombs teszt

Direkt Coombs teszt "pozitív" eredmény: (DAT) betegből Direkt Coombs teszt "pozitív" eredmény: pl. a gyógyszerrel fedett vvt-hez kapcsolódott antitestek jelenlétét jelzi. iwannabeadr.com/.../mod/resource/view.php?id=116

Várandós anyának/ recipiensnek indirekt antiglobulin teszttel lehet a vvt antigén elleni antitestjeit mérni Rh+ sejtek Anyai szérum iwannabeadr.com/.../mod/resource/view.php?id=116

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG Oldott antigénekhez kötődő kis méretű cirkuláló majd lerakódó immunkomplexek (antigéntúlsúly) Fagocitózissal eltávolítva Szolubilis immunkomplex Lerakódik a szövetekben Szöveti roncsolódás (komplement mediált, frusztrált fagocitózis) IgG ellenanyag (leginkább)

III. Főbb hiperszenzitivitási betegség típusok A szövetkárosodás következménye függ a lerakódás helyétől III. Főbb hiperszenzitivitási betegség típusok 1. Lokális immunkomplex betegségek Arthus reakció – bőr nekrotikus vaszkulitisz - érfal pneumonitis - farmer tüdő 2. Akut-szisztémás immunkomplex betegségek    akut szérumbetegség (7-10 nap) 3. Krónikus immunkomplex betegség SLE Rheumatoid arthritis

1. Lokális immunkomplex betegség Eset 6: 54 éves tehenészet vezető nő kapkodva veszi a levegőt, köhög, esténként belázasodik (a kép). A tünetek egy hónapig tartottak, majd amikor nyaralni ment (távol a gazdaságtól) megszűntek. (b kép) Tünetek alapján: farmertüdő - pneumonitis In the hospital a chest radiograph showed widespread nodular interstitial infiltration and some patchy infiltrates at the lung bases.

Farmer tüdő Eset 6: Kezelés: kortikoszteroidok - tünetmentesség Actinomycetes/Actinobacterium spóra a penészes szénából nagy mennyiség IgG IgG-immunkomplex Tüdő (szövet) károsítás III. típ. Hiperszenz. I. típ. Hiperszenz. belélegzett antigén Allergén (pl. pollen) kis mennyiség antitest IgE Actinomycetes vagy Actinobacterium genus baktérium!! Scand J Work Environ Health 1992;18:327-8 IgE-Hízósejt Gyulladás

Eset 6: Cél : Thermoactinomyces vulgaris elleni antitestek kimutatása a szérumban Diagnózis teszt: - Immundiffúzió komplement fixáció Latex agglutináció Thermoactinomyces vulgaris faj az Actinomycetes genuson belül

Mi is az immundiffúzió? http://www2.bc.cc.ca.us/bio16/17_immune_applications.htm

+ + Mi is a latex agglutináció? Antigén Teszt Antitest Teszt Antitest-borított Latex Szérumban lévő antigén Antitest Teszt Antigén-borított Latex Szérumban lévő antitest + http://www.immy.com/serology.pps#56

2. Akut-szisztémás immunkomplex betegség Eset 7: 1 éves fiúgyermek arcán penicillin antibiotikumkúra elkezdése utáni 10. napon kis piros folt jelent meg. 12 órával később a foltok testszerte elterjedtek A tünetek 24 óra múlva (mozgáskorlátozottság, gennyes vizelet) Diagnózis: gyógyszer okozta szérum betegség

Penicillin túlérzékenységek Penicillin-vvt IgM, IgG Hemolitikus anémia II. típ gyógyszer okozta anémia Komplement Penicillin-protein IgG IgG immunkomplex a keringésben Szerum betegség glomerulonefritisz III. típ gyógyszer okozta szérum betegség IgE IgE-Hízósejt Szisztémás anafilaxis urticaria I. típ. gyógyszerallergia target TDTH Makrofágok aktiválás Kontakt dermatitis IV. típ gyógyszer okozta dermatitis www.sbs.utexas.edu/Tian/360K_Spring2006/3-9.ppt

3. Krónikus immunkomplex betegség Immunkomplexek lerakódása SLE beteg bőrében ( betegek 30-40%-a) In terms of microvasculopathy, the pathogenesis of LMV might include a number of processes: triggering factors (as yet unspecified); activation of inflammation in intestinal vessels; and vascular changes. In patients with SLE, vulnerable vessels are prone to infiltration by inflammatory cells, which results in activation of endothelial cells. Complement activation is followed by IC deposition on inflamed vessel walls, which can result in fibrinoid deposits. Complement activation also results in submucosal edema, which causes vascular damage. Leukoclastic vasculitis and thrombus formation develop. If this pathological process is not stopped, serious complications such as hemorrhage, infarction and perforation can occur. Abbreviations: IC, immune complex; ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; LMV, lupus mesenteric vasculitis; PDE4, phosphodiesterase 4; SLE, systemic lupus erythematosus Nature Reviews Rheumatology 5, 273-281 (May 2009)

KÉSŐI TÍPUSÚ (IV-ES) TÚLÉRZÉKENYSÉG T-sejt közvetített folyamat 1. Antigén felismerés a limfoid szövetekben A válasz kiváltása T sejt expanzió és differenciáció CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T sejtek (CTL) Differenciált effektor T sejtek belépnek a keringésbe

2. 3. Effektor T sejtek vándorlása az antigén lokalizáció helyére Effektor T sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az antigénnel 3. Effektor sejtek aktivációja Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Fokozott leukocita toborzás „immun gyulladás”

IV TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK SZINDRÓMA ANTIGÉN KÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Kontakt túlérzékenység Haptének Pentadeka-katekol (mérges szömörce) parafeniléndiamin Kis fém ionok: nikkel, króm Lokális bőr reakció: Hólyagok Intra-epidermális gócok Glutén szenzitív enteropátia Cöliákia - lisztérzékenység Gliadin (gabonafehérje) A vékonybél mikrobolyhok atrófiája Alultápláltság Hasnyálmirigy exokrin szekréciója károsodik

1. Kontakt szenzitizáló anyag hatására létrejött DTH Eset 8: 22 éves férfinek vöröslő gyulladt bőrterülete a bal felkaron, ami henna tetoválást követő 6. napon jelent meg, és teljesen követi a tetoválás mintázatát. Some of the so-called "natural" and "herbal" hair colours, while ammonia-free, contain PPD. Some products sold as henna also contain PPD added, particularly so-called "black henna." A fekete henna parafeniléndiamint (PPD) tartalmaz, ami a fekete színt intenzívebbé teszi. CMAJ. 2007 February 13; 176(4): 445–446.

Kontakt túlérzékenységet kiváltó anyagokra Diagnosztikai teszt: Patch teszt – Epicutan teszt Allergénnel átitatott tapaszt ragasztanak a beteg bőrére, amit 48 óra múlva levesznek, a leolvasást megismétlik 96 óra (4. nap-6. nap) múlva is.

Egy oszlopban azonos anyag különböző koncentrációban felvive 48 órás Patch teszt Egy oszlopban azonos anyag különböző koncentrációban felvive Finn kamra – tesztsor szűrésre A leggyakoribb kontakt dermatitiszt okozó anyagokkal Fogászatban használt anyagokkal Gyógyszerre, festékre, fémre…

2. Glutén (sikér) szenzitív enteropátia Diagnózishoz elsőként elvégzett (immunológiai) szerológiai teszt – antitest kimutatás: szöveti transzglutamináz ellenes IgA antitest Anti-endomysium antitest (EMA) IgA 3. Anti-deamidált gliadin peptid antitest (a-DGP) IgA és IgG 4. Anti-gliadin antitest (AGA) IgAés IgG Coeliac disease is caused by a reaction to gliadin, a prolamin (gluten protein) found in wheat, and similar proteins found in the crops of the tribe Triticeae (which includes other common grains such as barley and rye). Upon exposure the enzyme tissue transglutaminase modifies the protein, and the immune system cross-reacts with the small-bowel tissue, causing an inflammatory reaction. That leads to a truncating of the villi lining the small intestine (called villous atrophy). This interferes with the absorption of nutrients. The only known effective treatment is a lifelong gluten-free diet. It is not the same as wheat allergy. natív deamidált

korábbi immunizációból vissza-maradt memória TH1 sejtek 3. Késői típusú túlérzékenység (DTH) kimutatása fertőzés diagnosztikában pl. tuberkulin próba A TH1 effektor sejtek felismerik az Antigént, citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az antigén bejutási helyén látható duzzanat a fagocita sejtek és a plazma kiáramlása miatt képződik Az antigént subcutan juttatják be, ahol a helyi APC – k révén kerül bemutatásra 24 – 72 óra korábbi immunizációból vissza-maradt memória TH1 sejtek

Mycobacterium fehérje 3. Késői típusú túlérzékenység (DTH) kimutatása fertőzés diagnosztikában pl. tuberkulin /Mantoux próba Tű beszúrása Ag bevitel Mycobacterium fehérje Pozitív reakció (induratio átmérője) Pozitívitásnál a többedik próba egyre súlyosabb reakciót ad. Pozitív eredményt kaphatunk azoknál, akik BCG oltásban részesültek (Calmette–Guerin bacillus). Negatív reakció