Prednáška z patologickej fyziológie Školský rok 2011/2012 ©Oliver Rácz Choroby obličiek Prednáška z patologickej fyziológie Školský rok 2011/2012 ©Oliver Rácz 1.5.2012 nefros12.ppt

srdcom, mozgom, pečeňou (labák) Obličky – fantastický orgán, neprávom zatlačený do pozadia „aristokraciu“ srdcom, mozgom, pečeňou (labák) Ale obličky v jednej „osobe“ plnia viac funkcií Ultrafilter (dialyzátor) Autoregulácia prietoku glomerulami (nezávislosť od srdca) Protiprúdový mechanizmus na zahustenie tekutiny (fyzikálna chémia) Efektor stálosti vnútorného prostredia (voda, elektrolyty, pH) Regulátor krvného tlaku a prietoku krvi Endokrinný orgán (erytropoetín, renín, kalcitriol) 1.5.2012 nefros12.ppt 2

Cievne ochorenia obličiek Choroby glomerulov Glomerulonefritídy Diabetická nefropatia Poškodenie obličiek pri hypertenzii Choroby tubulov Polycystické obličky, zriedkavé dedičné choroby Otravy (hubami, ale nie len) Sekundárne poškodenie funkcií tubulov pri poškodení glomerulov Choroby interstícia obličiek Pyelonefritída Analgetická nefropatia Obštrukčné nefropatie Urolitiáza, hypertrofia prostaty Nádory NEFROTICKÝ SYDRÓM AKÚTNE A CHRONICKÉ ZLYHANIE OBLIČIEK, URÉMIA 1.5.2012 nefros12.ppt 3

Opakovanie fyziológie 2*800 000 – 1 200 000 nefrónov (small babies!) Kôra a dreň – odlišné funkcie, ale úzka spolupráca Špeciálne krvné zásobenie: 1000 ml/min = 20% MO 1.5.2012 nefros12.ppt

Filtrácia a clearance Stálosť prietoku a filtrácie (GFR = 2 ml/s, 120 ml/min, 180 l/d) Regulácia: myogénna a tubuloglomerulárnou spätnou väzbou Clearance: Virtuálne množstvo moča, ktoré sa od danej látky očistí za časovú jednotku Filtračná frakcia: Pomer medzi prietokom (plazmy) a filtráciou: 120/600 = 0,20 (20 %) 1.5.2012 nefros12.ppt

1.5.2012 nefros12.ppt

1.5.2012 nefros12.ppt

1.5.2012 nefros12.ppt

1.5.2012 nefros12.ppt

Vyšetrovacie metódy Vyšetrenie moča – základné, chemické kvalitatívne a kvantitatívne Sediment Proteinúria Funkcia obličiek – filtrácia, funkčné testy Zobrazovacie metódy Biopsia, LM/EM hodnotenie nálezu (imunochémia) Špecifické vyšetrenia pri urolitiáze, nádoroch a ochoreniach prostaty 1.5.2012 nefros12.ppt

Vyšetrovacie metódy Imunologické vyšetrenia Vyšetrenie moča – základné, chemické kvalitatívne a kvantitatívne Sediment Proteinúria Funkcia obličiek – filtrácia, funkčné testy Imunologické vyšetrenia Lipidy, sacharidy (markery progresie aterosklerózy) Elektrolyty a acidobáza Gény Toxíny 1.5.2012 nefros12.ppt

Proteinúria Ultrafilter, do filtrátu sa dostane málo plazmatických bielkovín Denne 10 g*, ale vylúči sa len 25 mg Variabilné podľa aktivity a polohy tela Niektoré nie sú z plazmy, ale aj z tubulov Rozmer otvorov (30 kDa) v bazálnej membráne a ich negatívny náboj (a 4 % skratových väčších) *denne 13 kg bielkovín cez obličky 1.5.2012 nefros12.ppt

Proteinúria (nad 150 mg/d) Extrarenálne príčiny Horúčka, srdcová nedostatočnosť, telesná záťaž Abnormálne bielkoviny (myelóm, hemolýza, rabdomyolýza Ortostatická (u mladých ľudí) Postrenálna (častejšia u žien, zápaly močových ciest a pohlavných orgánov) Renálne Zvýšená permeabilita alebo/a nedostatočná tubulárna rezorbcia 1.5.2012 nefros12.ppt

Proteinúria (nad 150 mg/d?) „Mikroalbuminúria“ pri diabete (diabetická nefropatia) 30 – 300 mg/d Pri preeklampsii – diagnostikcý bod Pri chorobách obličiek až 20 g/d Nad 3,5 h/d nefrotická proteinúria Selektívna (malé) a neselektívna proteinúria (všetko) Vyšetrenie papierikom (informácia ale nepresná), v laboratóriu z denného moča alebo vo vzťahu ku kreatinínu. Špecifické bielkoviny, elektroforéza a proteomika 1.5.2012 nefros12.ppt

Hematúria Makroskopická – mikroskopická, odlíšiť od hemoglobinúrie (sediment) Ťažké poškodenie glomerulov – er prechádzajú cez tubuly, sú malé a deformované Aj proteinúria Z močových ciest – nie sú deformované Bez proteinúrie, ale napr. s obličkovou kolikou 1.5.2012 nefros12.ppt

UriSed 1.5.2012 nefros12.ppt

1.5.2012 nefros12.ppt

Filtrácia a clearance Stálosť prietoku a filtrácie (GFR = 2 ml/s, 120 ml/min, 180 l/d) Regulácia: myogénna a tubuloglomerulárnou spätnou väzbou (ako?) Clearance: Virtuálne množstvo moča, ktoré sa od danej látky očistí za časovú jednotku Filtračná frakcia: Pomer medzi prietokom (plazmy) a filtráciou: 120/600 = 0,20 (20 %) 1.5.2012 nefros12.ppt

MERANIE A ODHAD FILTRÁCIE Clearance látky, ktorá sa LEN filtruje = GFR Clearance = [U]/[P]*V Ak sa látka len filtruje Clearance = GFR Koncentrácia danej látky v moči, v krvi a množstvo moča za deň (hod, min) Väčšinou sa vyjadruje na minúty 1.5.2012 nefros12.ppt 19

MERANIE A ODHAD FILTRÁCIE Clearance látky, ktorá sa LEN filtruje = GFR Clearance = [U]/[P]*V Ak sa látka len filtruje Clearance = GFR Inulín – exogénna látka (sú aj iné napr. izotópy – pre vedu a pre špeciálne účely) Kreatinín ? 1.5.2012 nefros12.ppt 20

MERANIE A ODHAD FILTRÁCIE Clearance látky, ktorá sa LEN filtruje = GFR Clearance = [U]/[P]*V Ak sa látka len filtruje Clearance = GFR Kreatinín Problémy: Meranie kreatinínu podľa Jaffé Zber 24 h moča 1.5.2012 nefros12.ppt 21

Len tak mimochodom... (who is who?) 1.5.2012 nefros12.ppt

Teoretická závislosť sérového kreatinínu od GFR 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 GFR, ml/min   Predpoklad: Nemenná tvorba kreatinínu ??? 1.5.2012 nefros12.ppt

ODHAD FILTRÁCIE Odhad GFR na základe koncentrácie kreatinínu v sére? Predpoklad: stála tvorba Vtedy: [Krea]*GFR = k GFR = k/[Krea] Tvorba závisí od mnohých faktorov! Vek, svalová hmota, strava (mäso) Sekrécia v obličkách Metodické problémy spojené s Jaffém ostávajú 1.5.2012 nefros12.ppt 24

SÉROVÝ KREATINÍN JE LEN ODHAD GFR Cockroft a Gault, 1976 F x (140 – vek) * hmotnosť/[Krea] * 48,8 F = 1 {M}; 0,85 {Ž} MDRD = Modification of Diet in Renal Disease, 1999 sérový kreatinín, močovina a albumín (tri rôzne rovnice) IFCC – MDRD4 štandardizované meranie kreatinínu prepočet MDRD, Levey 2007 1.5.2012 nefros12.ppt

SÉROVÝ KREATINÍN JE LEN ODHAD GFR Cockroft a Gault, 1976 MDRD = Modification of Diet in Renal Disease, 1999 Odkiaľ sú konštanty ??? Aká je ich platnosť pre sledovaného jedinca ??? EBPG = European Best Practice Guidelines, 2002 priemer clearance kreatinínu a močoviny (aj z moču) Alebo jednoducho 1/[Krea] ? 1.5.2012 nefros12.ppt

CYSTATÍN C – MARKER GFR Inhibítor cysteínových proteáz, 13,4 kDa Syntetizovaný všetkými bunkami konštantnou (?) rýchlosťou Cystatín C je voľne filtrovaný glomerulami Je reabsorbovaný tubulárnymi epiteliálnymi bunkami a degradovaný ??? 1.5.2012 nefros12.ppt 27

Sérová koncentrácia Cystatínu C je dobrým ukazovateľom pre odhad GFR CYSTATÍN C – MARKER GFR Inhibítor cysteínových proteáz, 13,4 kDa Syntetizovaný všetkými bunkami konštantnou (?) rýchlosťou Cystatín C je voľne filtrovaný glomerulami Je reabsorbovaný tubulárnymi epiteliálnymi bunkami a degradovaný ??? Sérová koncentrácia Cystatínu C je dobrým ukazovateľom pre odhad GFR Ale len vtedy, keď sa už začína zvyšovať! Opäť empirický vzorec 1.5.2012 nefros12.ppt 28

End stage kidney disease in USA % Diabetes 100 000 33,2 Hypertenzia 73000 24,0 Glomerulonefritis 52000 17,2 Cystická choroba 14000 4,6 1.5.2012 nefros12.ppt

Klasifikácia K-DOQI a prevalencia tried podľa National Kidney Foundation USA, 2005 Stupeň GFR, ml/s Popis Prevalencia, USA, % Odhad, SR 1 > 1,5  alebo norm. GFR 3,3 165 000 2 1,0 – 1,49 Mierne  GFR 3,0 150 000 3 0,5 – 0,99 Stredne  GFR 4,3 210 500 4 0,25 – 0,49 Závažne  GFR 0,2 10 000 5 < 0,25 Zlyhanie obličiek 1.5.2012 nefros12.ppt 30

Nefrotické a nefritické stavy (zápal, proteinúria) Glomerulopátie Nefrotické a nefritické stavy (zápal, proteinúria) Podľa lokalizácie primárnej príčiny Prerenálne – všetko, čo vedie k poklesu prietoku Renálne – špecifické choroby obličiek a manifestácia systémových ochorení v obličkách Postrenálne – obštrukcia Primárne (obličkové) a sekundárne (systémové) Tubulointersticiálne choroby A ich vzájomná súvislosť! Dedičné patológie 1.5.2012 nefros12.ppt

Glomerulonefritídy Spravidla aktivácia imunitných pochodov (predilekčné miesto, rôznorodé mechanizmy) Akútna – spravidla úprava behom týždňov Rýchlo progredujúca – zlyhanie obličiek (ak/ch) Chronické – progresívne do chronickej renálnej insuficiencie Nefrotický syndróm – bez zápalu, veľká proteinúria Asymptomatické abnormality močového nálezu??? 1.5.2012 nefros12.ppt

Glomerulonefritídy - akútne Náhly začiatok s hematúriou, proteinúriou, pokles GFR, retencia vody a solí. Až akútne zlyhanie obličiek. Reverzibilné Postsreptokoková glomerulonefritída, klasická, klesá Nestreptokokové poinfekčné – B, V, P Systémové choroby – SLE, vaskulitídy, Henoch – Schönlein, Goodpasteur Primárne – IgA nefropátia Iné 1.5.2012 nefros12.ppt

Glomerulonefritídy – RPGN a chronické Nie je návrat z akútnej fázy Postreptokoková glomerulonefritída Nestreptokokové poinfekčné Systémové choroby – SLE, vaskulitídy, Henoch – Schönlein, Goodpasteur Lieky – penicillamin a i. Primárne, idiopatické I – III a iné Etiologicky prekrývanie s akútnymi Podobne aj chronické 1.5.2012 nefros12.ppt

Klasifikácie z rôznych aspektov Čas – akútne, rýchle progredujúce, chronické Primárne a sekundárne (súčasť systémových ochorení Bioptický nález – neproliferatívne a proliferatívne (endo- a extrakapilárne) Glomeruly: fokálne alebo difúzne Kapiláry: segmentálne alebo globálne 1.5.2012 nefros12.ppt

Patogenéza Imunokomplexy Autoprotilátky Vznikajú na rôznych niestach – zachytia sa v glomeruloch. Väzba a aktivácia komplementu a leukocytov Vznik in situ – následky sú principiálne rovnaké, v detailoch rozlišné Autoprotilátky 1.5.2012 nefros12.ppt

Antirenálna – proti bazálnej membráne Goodpasteur Antirenálna – proti bazálnej membráne Genetické pozadie (HLA) a spúšťač – fajčenie, infekcie, toxické plyny a rozpúšťadlá RPGN a krvácanie do pľúc (často opačne) 1.5.2012 nefros12.ppt

Nefrotický syndróm Bez zápalu, veľká proteinúria Predovšetkým albumín, čo svedčí o strate selektivity podľa náboja! Edémy – nie sú len z hypalbuminémie, ale aj z retencie Na Hyperlipidémia (TCH, LDL ale aj TAG) Trombotické a infekčné komplikácie Urýchlená ateroskleróza Proteinová malnutrícia Progresia do renálnej insuficiencie 1.5.2012 nefros12.ppt

Nefrotický syndróm Príčiny ??? a formy Idiopatický nefrotický syndróm Imunita bez zápalu – prečo? Strata náboja membrány??? Idiopatický nefrotický syndróm S minimálnymi zmenami glomerulov – u detí 2 – 7 r., HLA asociácia, geografické a etnické rozdiely a nejaký spúšťač Primárne fokálne segmentálna glomeruloskleróza – ako hore, u starších, genetické pozadie Sekundárny – AIDS, heroín ? Membranózna – SLE, hepatitis B, lieky, paraneoplastická 1.5.2012 nefros12.ppt

Dedičné choroby obličiek Polycystické obličky PKD 1 a 2 AD, 3 AR (85/14/1%); 1:500/1:1000 Polycystín 1 je transmembránový G protein, polycystín 2 jeho inhibitor Rôzne mutácie Cysty sa vyvíjajú pomaly???, zlyhanie obličiek okolo 54 rokov, PKD 2 neskôr, veľká fenotypová variabilita Aj mimoobličkové cysty ??? Somatické mutácie v druhej alele??? Aj iné dedičné choroby s cystami v obličkách a inde 1.5.2012 nefros12.ppt

1.5.2012 nefros12.ppt

Dedičné choroby obličiek Alportov sy – kolagén Vrodený nefrotický sy. Poruchy transportu iónov a vody Renálny diabetes insipidus Bartter Gitelman Renálna tubulárna acidóza Wilmsov tumor – nefroblastóm (IGF2) 1.5.2012 nefros12.ppt

Bartter a Gitelman (AR) Zriedkavé dedičné choroby (mutácie v génoch pre transportné bielkoviny) Bartter (15q21.1 – K-kanál) Hypokalemická alkalóza, hyperkalcúria, nízky TK Antenatálne formy ohrozujú aj matku Gitelman – Na/Cl kotransporter (NCC) Podobné, ale s hypokalcúriou a hypokalcémiou (je aj tetánia) 1.5.2012 nefros12.ppt

Jabor A: Vnitřní prostředí, Grada – Avicenum, Praha 2008, s. 229 – 258 Tesař V, Schück O (eds.) Klinická nefrologie. Grada – Avicenum Praha, 2006 Tesař V. In: Zima T (Ed): Laboratorní diagnostika, Galén Praha, 2002, 99 – 115 Jabor A: Vnitřní prostředí, Grada – Avicenum, Praha 2008, s. 229 – 258 Ponťuch P: Diabetická nefropatie. Grada – Avicenum, Praha, 2003, 140 s. Kaňková K: Role genetické variability v patogenezi diabetických komplikací. Habilitační práce, Masarykova Univerzita Brno, 2005, 149 s. Nagy J, Wittman I, Kammerer L: Veseszövődmények diabetesben. In: Halmos T, Jermendy G (Eds): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Budapest, 2002, 450 – 478 1.5.2012 nefros12.ppt