Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában Venglovecz Viktória

A pankreász morfológiája exokrín/endokrín mirigy acinusok és duktuszok acinus: durva ER sima ER sejtmag Golgi apparatus szekréciós granulumok a lobulusok a centroacináris sejtekkel végződnek centroacinar sejt interkaláris duktusz intra/interlobular duktusz Wirsung-vezeték

Pankreász nedv összetétele 1–2 liter/nap acinusok izotónikus folyadékot szekretálnak duktuszok a Cl- nagy részét abszorbeálják és HCO3--ot szekretálnak Humán, 140 mM HCO3- Egér és patkány, 50–70mM HCO3- A kation összetétele nagyrészt állandó

Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója

Na+/K+ ATPáz 3 Na+ cseréje 2 K+-ra Na+ and K+ gradiens electrochemical gradiens membrane potential  

K+ csatornák Ca2+ -aktiválta K+ csatorna BK csatornák IK csatornák

Na+/K+/2Cl- kotranszporter NKCC1 minden sejtben expresszálódik sejt zsugorodás aktiválja sejttérfogat visszaállítása furosemide és bumetanide gátolja Cl- transzport 70% Na+ -ot biztosítja a Na+/K+ ATPáz működéséhez

Na+/H+ and Cl-/HCO3- NHE1 és AE2 citoplazmikus pH szabályozás sejten belüli pH változás aktiválja NHE1 savas pHi AE2 lúgos pHi acinus sejtek folyadék- és ionszekréciójában van fontos szerepe

TMEM16A apikális Ca2+ -aktiválta Cl- csatorna

AQUAPORINOK 13 tag víz csatornák gliceroporinok Funkció: proliferáció, migráció, túlélés Betegségek: Sjögren’s syndrome , pankreatitisz AQP5 hiánya károsítja a tight junctiont és csökkenti a paracelluláris víztranszportot

Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója

A duktális sejtek folyadék és elektrolit szekréciója

BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

Na+/H+ kicserélő 1 (NHE1) elektroneutrális NHE1 minden sejtben pHi homeosztázis bazális membrán HCO3- influx NHE2 and NHE3 luminal membrán HCO3-

BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

Na+/HCO3- KOTRANSZPORTER (NBC) sav-bázis homeosztázis, sejttérfogat és pHi szabályozása NBC1 NBC3 bazolaterális elektrogén 1 Na+-2 HCO3- stoichiometry bazolaterális HCO3- felvétel luminális elektroneutrális 1 Na+-1 HCO3- stoichiometry luminális HCO3-

BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

CFTR cystic fibrosis ATP-binding cassette (ABC) transporters superfamily anion csatorna aktivitás kis-konduktancia (5–10 pS) cAMP/PKA útvonal aktiválja kis permeabilitás HCO3- -ra

CFTR makromolekuláris komplex nuclear binding domén (NBD) R-domén CF NBD1 CFTR aktiváció: R domén foszforilációja ATP kötődése az NBD-hez

LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK

ANION KICSERÉLŐK Slc26a1-11 10 TAG Cl- , HCO3-, I-, oxalate, formate, hydroxyl Csoport 1: szelektív szulfát transzporterek (i.e. SLC26A1 és SLC26A2), Csoport 2: Cl-/HCO3-  kicserélők (i.e. SLC26A3, SLC26A4, SLC26A6) Csoport 3: ion csatornák (i.e. SLC26A7 és SLC26A9) Élettani szerepe: Cl-/HCO3- transzepitél szekréció/abszorpció skeletal development  thyroid hormon szintézis Genetikai megbetegedések: SLC26A2 - chondrodysplasias, SLC26A3 - chloride-losing diarrhea, SLC26A4 - Pendred szindróma és hereditary deafness

SLC26A6 SLC26A3 Gene name Aliases Locus Substrates Distribution Related diseases SLC26A1 Sat-1 4p16.3   Liver, kidney SLC26A2 DTDST 5q31-34 SO42-, Cl- Widespread Chondrodysplasia SLC26A3 DRA, CLD 7q31 SO42-, Cl-,HCO3-, OH-, oxalate Intestine, sweat gland, pancreas, prostate Congenital chloride-losing diarrhea SLC26A4 Pendrin Cl-, HCO3-, I-, formate Inner ear, kidney, thyroid Pendred syndrome, DFNB4 SLC26A5 Prestin 7q22 Inner ear Non-syndromic hearing loss SLC26A6 CFEX, PAT-1 3p21.3 SO42-, Cl-,HCO3-, OH-, oxalate, formate SLC26A7 8q22.2 SO42-, Cl-, oxalate Kidney, GI tract SLC26A8 Tat1 6p21.3 Sperm, brain SLC26A9 1q31-32 Lung, Kidney, GI tract SLC26A11 17q25 SO42-

HCO3- SZEKRÉCIÓ MECHANIZMUSA

ACINUSOK ÉS DUKTÁLIS SEJTEK KÖZÖTTI KAPCSOLAT

Physiology Pathophysiology STRESS enzymes Alcohol 45% Bile 45% Others 10% activating enzymes fluid and HCO3- AUTODIGESTION INFLAMMATION DIGESTION CELL DEATH

SPECIFIKUS TERÁPIA HIÁNYA Acute Pancreatitis Indukáló faktor Acinus Immun válasz - Epesav - Ethanol egyéb faktorok -Patológiás Ca2+ szignál Lizoszómális enzimek és Zimogének kolokalizációja Leukocita aktiváció Citokinek (IL-6, TNFα, etc.) ROS -Intrapancreatic tripszinogén aktiváció -önemésztődés, gyulladás SPECIFIKUS TERÁPIA HIÁNYA AKUT PANKREATITISZ

(elégtelen folyadékszekréció) Acinus sejt károsodás Cisztás fibrózis (elégtelen folyadékszekréció) Acinus sejt károsodás Zimogén granulumok ürülése gátlódik Pankreász vezeték elzáródás A luminális pH alkalizációja nagymértékben helyreállítja a plazmamembrán szerkezetét elősegítve ezáltal a granulumok ürülését. Freedman SD, Gastroenterology, 2001 Modell of post-ERCP pankreatitisz patkányban CFTR nem megfelelő lokalizációja AIP-ben Elégtelen duktális működés pH 6.0 Pankreász károsodás Helyreállítás kortikoszteroid kezeléssel Ko SB, Gastroenterology, 2010 pH 6.9 Alacsony extracellular pH Bhoomagoud M , Gastroenterology, 2009 pH 7.3 Fokozza a szekretagóg-indukálta zimogén aktivációt Noble MD, Gut, 2008

A pankreász duktális folyadék és bikarbonát szekrécióban beálló változás megnövelheti az akut pankreatitisz kialakulásának az esélyét A duktális folyadékszekréció helyreállítása terápiás lehetőséget jelenthet az akut pankreatitisz kezelésében

ETIOLÓGIAI FAKTOROK AKUT PANKREATITISZBEN EPEKŐ Alkohol Trypsinogen → Trypsin ?

Venglovecz V et al. Gut 2008;57:1102-12. Ignath I. et al. Pancreas 2009;38:921-9. Venglovecz V, et al. Gut 2011;60:361-9. Maleth J et al. Gut 2011;60:136-8.

Hegyi P. et al. Gut 2011;60:544-52. Maléth J. et al.unpiblished

TRIPSZIN ÖRDÖGI KÖR Pallagi et al, Gastroenterology 2011 Dec;141(6):2228-2239 34

HCO3- Mi a HCO3- szekréció szerepe Az acinusok által szekretált savas folyadék neutralizálása Tripszinogén autoaktiváció megakadályozása A gyomor felől érkező savas kémhatást neutralizálja Toxikus ágensek kimosása a pankreászból HCO3- HCO3- HCO3- A Pankreatitisz-t indukáló faktorok (epesavak és ethanol) erőteljesen gátolják a duktális HCO3- szekréció-t HCO3- HCO3- HCO3-