Interneuronalis szinapszisok, kémiai transzmisszió Interneuronalis szinapszisok, kémiai transzmisszió. Elemi idegélettani folyamatok morfológiai ALAPJAI. 2013.09.11. Dr. Oláh Márk

Mulitipoláris agykérgi piramissejt (Ezüstimpregnáció) Csúcsi Dendrit (Tüskék) Perykarion / Soma Axondomb Basalis Dendrit

Az akciós Potenciál (AP)

Sejt-sejt kapcsolatok a központi idegrendszerben Kémiai szinapszis (hétköznapi szóhasználat- szinapszis) Elektromos szinapszis Kevert (ritka) Adhéziós kapcsolatok (nincs jelátvitel) Szeptált junctio (Kisagy, perif.ideg) – sok FF Na+ csatorna

Elektromos szinapszis: Nexus, Gap Junction Rés: 2-5 nm Felszín<1 m2 Connexonokból felépülő fél-csatornák Kis molekulsúlyig (1000) áteresztő (pl. cAMP, IP3) és ionok A KIR fejlődése során számuk fokozatosan csökken Glia, Bulbus olfactorius, Retina, Kisagy Connexin mutációja: Charcot-Marie-Tooth neuropátia

A Szinapsis Trophikus funkciója – a KIR legfontosabb növekedési faktorai Neurotrophin Család NGF Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Neurotenzin 3 -5 Az idegsejtek túlélése és differentációja. Az NGF serkentőleg hat keratinocitákra, lymphocitákra, plazmasejtekre és a pancreas szigetsejtekre. A BDNF a szinaptikus plaszticitást szabályozza az érett agyban

A Szinapszisok összehasonlítása elektromos kémiai Szinaptikus rés 2.5 - 4nm 20 –30nm Szinaptikus vezikula: - + Ingerület sebessége: gyors lassabb Az ingerület iránya kétirányú egyirányú

Tudományos VITÁK A Szinapszisról Santiago Ramón y Cajal Apáthy István Lenhossék Mihály Camillo Golgi Szentágothai János Kontinuitás-elmélet Kontiguitás-elmélet

Kémiai Szinapszisok Interneuronalis Neuromuszkuláris Neuroglanduláris Neuroszenzoros (Nem-neuronális érzéksejt és dendritek között) Neuroszekretoros axonvégződés (Kontakt szekretoros neuronok)

Kontakt szekretoros Neuronok OXYTOCIN, VASOPRESSIN (Hypophysis Hátsó lebeny) HERRING-Test (150-300 nm) Perikapilláris térség Fenestrált endothel V É R Á R A M

INTERNEURONÁLIS KÉMIAI szinapszis – gyakoribb formák Axo-somatikus Axo-dendritikus Axo-axonalis

Axodendritic synapse (symmetrical) Axodendritic synapse (en passant) Axo-somatic synapse Axodendritic synapse (asymmetrical) Axodendritic synapse (symmetrical) Axodendritic synapse (en passant) dendrit dendrit Neurohormonal ending Axoaxonal synapse Axodendritic synapse (dendritic spine) Dendrodendritic (electrical) synapse

Interneuronális kémiai szinapszis Preszinaptikus Membrán Szinaptikus Rés Posztszinaptikus Membrán Nur mit Elektronmikroskop, EPSP, IPSP, exocytosis, rezeptoren

Preszinaptikus Membrán (Membrana presynaptica) Post

Szinaptikus Vezikulák (SV) PRESZINAPTIKUS SEJT Pre-és posztszinaptikus megvastagodás (t-SNARE, feszültségfüggő Ca2+-csatornák) Szinaptikus rés POSTSZINAPTIKUS SEJT Mitokondrium (MI), Mikrotubulus (mt) és multivezikuláris test (MVB)

A SZinaptikus Vezikula Membránnal határolt, 30-60 nm Az endoszómákból lefűződéssel jön létre Tartalmazhatnak klasszikus neurotranszmittereket (ACh, glicin, GABA, Glutamát), Biogén aminokat (noradrenalin, dopamin, serotonin) tartalmazhat Peptideket (pl. VIP) – Peptiderg vezikulák mindig a perikaryonban keletkeznek Membrán recirkuláció Vezikuláris transzporterek Vezikuláris dokkoló fehérjék

Vakuolaris protonpumpa H+-Transmitter Antiporter Neurotranszmitter (A Perikaryonban vagy helyben keletkezik) Vakuolaris protonpumpa

A szinaptikus vezikula dokkolása A vesiculák kihorgonyzásáért a v-SNARE (vesicular) proteinek felelősek  Tetanus und Botulismus TOXINOK! A preszinaptikus membrán aktív zónája a t-SNARE (target) proteineket tartalmazza

A “Reserve pool“ és az aktív zóna kapcsolata a szinapszisban

A Transzmitter leadás I. Egy Vezikula – mindig egyfajta transzmitter Ein Neuron – többféle transzmitter is lehetséges Az axonterminálisra lejutó akciós potenciál feszültségfüggő Ca2+ csatornák nyitása - kinázok Vezikulák fúziója a preszinaptikus membránnal Kvantált transzmitterleadás (5000 molekula/vezikula) Résben, lokálisan 1000x koncentráció (uM-mM)

Transzmitter leadás II. Az aktin mikrofilamentumok szerepe a preszinaptikus membránban Actin appears to be involved in translocation of vesicles from the reserve pool to the readily releasable pool. Actin may serve as a track for the movements between the two pools. Depolymerization of actin may allow vesicles to move between the two pools. Actin may maintain synaptic vesicles in a cloud near the active zone. Doussau F, Augustine GJ. Biochimie. 2000 Apr;82(4):353-63.

A szinaptikus rés - 20-30 nm tágasságú -Elektrondenz extracellularis matrix (Substantia intrafissuralis), 4-6 nm vastag filamentumokat tartalmaz -A kolinerg szinapszisokban kolin-észteráz kimutatható (immunhisztokémia)

A PosztsZinaptikus Membran és –Denzitás (-Megvastagodás)

A posztszinaptikus Denzitás Actin, Spectrin, Tubulin Transzmitter receptorok Adaptormolekulák (a rezeptoren és a citoszol elemei között hoznak létre kapcsolatot

A posztszinaptikus membrÁn Gray-I-típusú-szinapszis vagy aszimmetrikus szinapszis: a posztszinaptikus denzitás szélesebb, mint a preszinaptikus, a vezikulák kerekek, a rés legalább 20 nm tágas. Ide tartozik a serkentő szinapszisok többsége. Gray-II-típusú-Szinapszis vagy szimmetrikus szinapszis: A posztszinaptikus denzitás szélessége megegyezik a preszinaptikussal, a vezikulák ellipszis alakúak, a rés kisebb, mint 20 nm. Ide tartoznak a gátló szinapszisok.

A Szinaptikus vezikula recirkulációja

kémiai szinapszisok A környéki idegrendszerben interneuronalis (pl. szimpatikus és paraszimpatikus ganglionokban) neuromuszkuláris (sima- és harántcsíkolt izmok) neuroglandularis (exokrin és endokrin mirigyek) Neuroszenzoros (pl.nyelv ízlelőbimbó)

Autonom neuromuszkuláris szinapszis Axon-Varikozitás Nem myelinizált idegrostok, amelyek nagyfokú elágazást mutatnak. Egy szinapszis egyidőben több sejtet képes ingerületbe hozni A simaizomsejtek nexusok révén egymással elektromos kontaktusban állnak.

Motoros véglemez

A neurotranszmitterek Osztályozása Serkentő: A posztszinaptikus membrán depolarizációja (EPSP) Gátló: A posztszinaptikus membrán hiperpolarizációja (IPSP) Serkentő transzmitterek: Acetilkolin, Glutamát, Aszpartát Gátló: Glicin, GABA Biogén aminok: dopamin, adrenalin, noradrenalin,szerotonin,hisztamin Peptidek: opioidok, VIP, PACAP… A neurotranszmitterek Osztályozása

A NeurotranszmitterEK sorsa I. Szinaptikus lebontás (pl.acetilkolin-észteráz)

II. Preszinaptikus gátlás X α2R Agonista: CLONIDIN (vérnyomás csökkentő)

III. Receptoriális újrafelvétel (Re-uptake)

Neurotranszmitter Receptorok I. “Ligand-kapuzott“ /Ionotrop Receptorok Kémiai szignál Elektromos szignál (Membránpotenciál) EPSP vagy IPSP Glutamat Aspartat Glycin GABA Ligand nélküli ioncsatorna: nyújtásfüggő ioncsatorna (Mechanoreceptorok)

Feszültségfüggő ioncsatornák EPSP és IPSP Szinapszis Axondomb Feszültségfüggő ioncsatornák AP Generálás!!!

Neurotranszmitter Receptorok II. “GPCR-coupled“ /Metabotrop Receptorok I. 7-Transzmembrán receptor: -Neurotranszmitter (Glutamát) -Hormonok, Peptidek -Ízérzés -Szaglás -Feromonok részére II. G-Protein (Trimer) -”Trancducer” a receptor és III. Effector között. Intracelluláris jelátvivő utak ki- és bekapcsolása pl. Protein Kinase A (PKA) útvonal

A GPCR-ek legfontosabb szekunder messengere: cAMP

Szinapszis és a Drogok

KoKAIN

Szinaptikus plaszticitás a hippocampus serkentő szinapszisainak ismételt aktiválásával a szinapszisok erőssége nő, és a hatás órákig vagy akár napokig is tarthat. A jelenség a long term potentiation, vagyis hosszú távú potenciáció. Működése a hippocampusban szorosan összefügg a hosszú távú memóriával. Később kiderült, hogy a jelenség az agy más részein is megfigyelhető, például a kisagyban vagy a thalamusban.

Klassische Transmitter: Ausgangsmoleküle, Syntheseenzyme, neuronale Rezirkulierung, enzymatischer Abbau Transmitter Ausgangsmolekül(e) Syntheseenzym(e) Neuronale Eliminierung und Rezirkulierung Eliminierung durch extra- oder intra- zellulären Abbau Acetylcholin (ACh) Cholin und Acetyl-Coenzym A Cholinacetyltransferase (ChAT) - präsynaptischer Cholintransporter - Resynthese von ACh durch ChAT - vesikulärer ACh-Transporter (VAChT) Cholinesterasen (Acetylcholinesterase) im synaptischen Spalt (ACh → Cholin + Acetat) Monoamine   Dopamin Tyrosin (Tyr) Tyrhydroxylase (TH) (Tyr → L-Dopa) l-aromatische Aminosäuredecarboxylase (AADC) (L-Dopa→ Dopamin) - präsynaptischer Dopamintransporter (DAT) und/oder Norepinephrin- transporter (NET) und/oder organischer Kationen- transporter 2 (OCT2) - vesikulärer Monoamin- transporter 2 (VMAT2) intrazelluläre Mono-aminoxidasen (MAO) oder Catechol-o-Methyltrans- ferase (COMT) Noradrenalin (Norepinephrin) Dopamin (s.o) Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) (Dopamin → Noradrenalin) wie Dopamin (s.o.) Adrenalin (Epinephrin) Noradrenalin (s.o.) Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) (Noradrenalin→Adrenalin) - präsynaptischer Dopamin-transporter (DAT) und/oder Norepinephrin- transporter (NET) - vesikulärer Monoamin-transporter 2 (VMAT2) Serotonin- (5-Hydroxytryptamin) Tryptophan (Tryp) Tryphydroxylase (Tryp → 5-Hydroxytryp) l-aromatische Aminosäuredecarboxylase (AADC) (5-Hydroxytryp → 5-Hydroxytryptamin) - präsynaptischer Serotonin- transporter (SERT) und/oder organischer Kationen-transporter 2 (OCT2) - vesikulärer Monoamin-transporter 2 (VMAT2) intrazelluläre Mono-aminoxidasen (MAO)

Klassische Transmitter: Ausgangsmoleküle, Syntheseenzyme, neuronale Rezirkulierung, enzymatischer Abbau II. Aminosäuren   Glutamat (Glu) Glutamin (Gln) α-Ketoglutarat u.a. Glutaminase (Gln → Glu) Aspartataminotransferase (α-Ketoglutarat Glu) - präsynaptische und gliale Glu-Transporter (EAAT1-5) - vesikuläre Glu-Transporter vor allem in Gliazellen: Glutaminsynthetase (Glu→ Glutamin) Gludehydrogenase (Glu → α-Ketoglutarat) γ-Aminobuttersäure (GABA) Gludecarboxylasen (GAD65 und 67) - präsynaptische und gliale GABA-Transporter (GAT1-4) - vesikulärer GABA-Transporter in Neuronen und Gliazellen: GABA-Transaminase Glycin (Gly) D-3-Glycerophosphat oder Serin verschiedene u. a. Serinhydroxy- methyltransferase (SHMT) (Serin → Gly) - präsynaptische und gliale Gly-Transporter (GlyT 1a, 1b, 2) - vesikulärer Gly-Transporter verschiedene