Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Uzsoki Utcai Kórház III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest osztályvezető főorvos Dr. Deák György

Amit a klinikus a késői esetekben még tehet: súlyos hyperparathyreosis kezelése Deák György Uzsoki utcai Kórház, III. Belgyógyászati-Nephrologiai Osztály

JJ 41 éves ffi, psychiatriai ther., non-compl., ismeretlen eredetű ESRD 2001: HD 2007-től Ca x P: 6-7 mmol 2 /l : J humerus patológiás törés - hosp., PTH: 2500 pg/ml MPM adenoma, opust elutasítja cinacalcet, sevelamer… + paricalcitol, július:PTH 1600 pg/ml – exmissio Otthon:cinacalcet, sevelamer non-adherencia, iv paricalcitol HD alatt, hyperkalcemia, adag: 0;  PTH 2500 – 3000 pg/ml :MPM műtét elutasítása, alkoholos infiltráció 06.:J. femur patológiás törés – hosp. paricalcitol + cinacalcet: PTH 1200 pg/ml, júl.: exmissio Otthon:cinacalcetet nem szedi, PTH 2000 pg/ml Patológiás bal femur fract. – Fi szegezés- műtéti terület abscedálódása - orthopedia - belgyógyászat, cinacalcet + paricalcitol, PTH 1500 pg/ml Nem rehabilitálható, femur exarticulatiot nem fogad el, exitus

Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1): Foszfát retenció PTH szekréció Szérum Ca P felszívódás Ca felszívódás FGF-23 szekréció 1,25(OH) 2 D 3 P reabszorpció A SHPT patogenezise Vesefunkció csökkenés _ _ +

SHPT – terápiás célok  A csontátépülési ráta csökkentése - normalizálása  A csontszerkezet javítása  A törési rizikó csökkentése  A kardiovaszkuláris morbiditás – mortalitás csökkenése  Az összmortalitás csökkentése

év PTH céltartomány (pg/ml) ERA-EDTA USA (NKF) Kanada Ausztrália2006(normál felső határ) x (1 – 3) KDIGO2009(normál felső határ) x (2 – 9) KDOQI Japán PTH céltartományok dializáltakban

BMC Nephrology 2013, 14:88 referencia Mortalitás esélyhányadosa Mortalitási rizikó dializáltakban az iPTH szint függvényében: metaanalízis rizikó 600 Tartományon belül emelkedő PTH: rizikó rizikó

A ROD típusai

osteoid osteoblast osteoclast osteocyta fibrózis  Gyorsult csontátépülési ráta  Osteitis fibrosa- cystica

 Gyorsult átépülési ráta  Csont bontás > építés  Sec. osteoporosis  Kóros csontszerkezet  Osteitis fibrosa cystica, barna tumor  Törési rizikó Hyperparathyreoid csontbetegség

A csontátépülési ráta mérése: kettős tetracyclin jelölés

Dializáltak SHPT-ának kezelési trendjei: Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Multi-kontinentális obszervációs vizsgálat Időszak N 1: : : : : Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:98–109.

iPTH (pg/ml) Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:98–109. DOPPS: dializált betegek iPTH szintjének trendje

Aktív D vitamin - Per os - Iv Cinacalcet - Bevezetés: 3. fázis ( ) Parathyreoidectomia / 1000 beteg év EU / Au Japán É-Amerika DOPPS: terápiás trendek Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:98

mort. N % Teng M. J Am Soc Nephrol 16: , Hemodializált betegek 2 éves mortalitása aktív D vitamin kezelés mellett D vitamin kezelés: N = 37173, D vitamint nem kapók: N = 13864, kohorsz vizsgálat

N = 67399, kohorsz vizsgálat, követés: 3 év HR: 0,84 p = 0,001 p = 0,04 Váltás paricalcitolra N = Váltás kalcitriolra N = 1621 paricalcitol kalcitriol Túlélés (%) hó A paricalcitolt szedő dializáltak mortalitási rizikója alacsonyabb, mint a kalcitriolt szedőké N Engl J Med 2003;349:

Kalcimimetikum a való világban Retrospektív kohorsz vizsgálat, N = 17763, cinacalcet kezelés, 56%: terápia elhagyása 76%: terápia újrakezdése BMC Nephrology (2015) 16:175 Kezdés után Elhagyás után PTH (pg/ml)Kalcium (mmol/l) hónap 2,35 2,30 2,25

Kalcimimetikum a való világban Retrospektív kohorsz vizsgálat, N = 17763, cinacalcet kezelés, 56%: terápia elhagyása 76%: terápia újrakezdése Kezdés után Elhagyás után BMC Nephrology (2015) 16:175 Foszfát (mmol/l)VDRA  g/hét (paricalc. ekv.) 1,87 1,81 1,75 1,69 12,8 12,4 12,0 11,4 11,2

Kidney International (2015) 87, 846– beteg,PTH > 300 pg/ml, Bx: gyors csontátépülési ráta; cinacalcet: 72 mg/nap 1 év múlva rebiopszia 77 betegnél 0 1 év PTH (pg/ml) Csontátépülési ráta (µm/mm 2 /nap) p<0,001 p<0,0001 BONAFIDE Study

Súlyos SHPT, Enyhe SHPT 3: Kevert ROD 13: Kevert ROD 3: Normál csont 2: Kevert ROD 13: Normál csont 5: Enyhe SHPT 26: Enyhe SHPT 4: Normál csont Kevert ROD osteitis fibrosa

Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) N = 3,883, PTH pg/ml, medián: 693 pg/ml Cinacalcet (medián: 55 mg/nap) vs placebo; 21,2 vs 17,2 hó Elsődleges végpont: halál, myocardiális infarktus, instabil angina, szívelégtelenség, perifériás érbetegség iPTH (pg/ml) placebo cinacalcet N Engl J Med 2012;367: *A cinalacet vizsgálati alkalmazása eltér a hatályos alkalamzási előirat indikációjától. A cinacalcet ebben az alkalmazásban vizsgálati készítménynek minősül.

Aktív D vitamin szedés Kalcium tartalmú foszfátkötő szedés Aktív D vitamin és kalcium tartalmú foszfátkötő kezelés az EVOLVE studyban placebo cinacalcet placebo

EVOLVE study: EREDMÉNYEK rizikó csökkenés cinacalcet vs placebo p Elsődleges végpont: nincs különbség Szívelégtelenség:18%0,03 Parathyreoidectomia:56% <0,001 Tercier HPT57% <0,001 N Engl J Med 2012;367:

Problémák:  Életkor magasabb volt a cinacalcet csoportban Kiindulási paraméterekre illesztett analízis során: Elsődleges végpont rizikója 12%-kal csökkent, p= 0,008  A study gyógyszert a betegek 66.7%-a hagyta el a cincalcet csoportban és 70,5%-a a placebo csoportban.  A placebo csoportban a betegek 19,8%-a kereskedelmi cinacalcetet kezdett szedni.  A vesetranszplantáció vagy parathyreoidectomia vagy kereskedelmi cinakalcetre történő áttérés időpontjában lezárt adatok alapján végzett elemzés: Az elsődleges végpont rizikója 10%-kal csökkent, p = 0.03 N Engl J Med 2012;367: Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:651–655.

ADVANCE Study Nephrol Dial Transplant Apr;26(4): N = 360, PTH > 150 pg/ml, követés: 52 hét - Cinacalcet 30 mg/nap (medián) + kis dózisú aktív D vitamin Vagy - Aktív D vitamin  Primer végpont: o koronária kalcifikációs score %-os változás  Másodlagos végpontok: o Koronária kalcifikáció mértékének változása o Aorta kalcifikáció o Aorta billentyű kalcifikáció o Laboratóriumi értékek o > 15% koronária kalcifikációt elérő betegek aránya o Biztonság *A cinalacet vizsgálati alkalmazása eltér a hatályos alkalamzási előirat indikációjától. A cinacalcet ebben az alkalmazásban vizsgálati készítménynek minősül.

Aktív D vitamin adag paricalcitol ekvivalens, µg/hét Aktív D vitamin szedés az ADVANCE studyban Nephrol Dial Transplant Apr;26(4):

A kalcifikációs score-ok %-os változása Agatston score Volumen score Coronaria Mellkasi aorta Aorta billentyű Mitrális billentyű Nephrol Dial Transplant Apr;26(4):

Kiindulási foszfát szintre illesztett analízis Coronaria kalcifikáció változása geometriai átlag, % (95% CI) Cinacalcet (n=115) Control group (n=119) p-value 26 (16- 36)42 (31- 54)0.031 A coronaria kalcifikáció változása, illesztett analízis Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

A cinacalcet és a D vitamin receptor agonisták hatásai a csont-ásványi anyagcserére CinacalcetKalcitriol α-D vitamin parikalcitolCinacalcet + VDRA PTH MPM hyperplázia Ca P Ca x P FGF-23 Vaszkuláris kalcifikáció ??

A terápiás lépések algoritmusa KDIGO: Krónikus vesebetegeknél 5D stádiumban magas vagy növekvő PTH esetén javasolt a calcitriol, vagy paricalcitol vagy kalcimimetikum kezelés vagy a kalcimimetikum adása kombinálva calcitriollal vagy paricalcitollal a PTH szint csökkentése érdekében. (2B)

Adherencia; Foszfát /kálcium kontroll, D3 vitamin, HCO 3 Kalcitriol, αD vitamin Kalcimimetikum + / - Kalcitriol, αD vit P, Ca céltartományban Céltartomány feletti PTH Hyperphosphatemia Hypercalcemia KalcimimetikumParikalcitol Hyperphosphatemia Hypercalcemia Kalcimimetikum Céltartomány feletti PTH Kalcimimetikum + Kalcitriol, αD vit PTH emelkedik a pg/ml-es tartományban; PTH > 540 pg/ml Céltartomány feletti PTH Parathyreoidectomia

Kalcimimetikum Hyperphosphatemia Hypercalcemia Céltartomány feletti PTH Adherencia; Foszfát /kálcium kontroll, D3 vitamin, HCO 3 Kalcimimetikum + Kalcitriol, αD vit PTH emelkedik a pg/ml-es tartományban; PTH > 540 pg/ml Céltartomány feletti PTH Parathyreoidectomia

Craver L. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1171–1176 Frakcionális foszfát exkréció 24 h vizelet foszfát (mg) Frakcionális foszfát exkréció és foszfát ürítés veseelégtelenségben FGF-23 Kalcitriol PTH KVB stádium KVB stádium p<0,05 Frakcionális foszfát exkréció

Paricalcitol µg/hét Mortalitás esélyhányadosa N = 58058, kohorsz vizsgálat, követési idő: 24 hónap Kidney International (2006) 70, 771–780 A paricalcitolt szedő dializáltak mortalitási esélye alacsonyabb, mint a nem szedőké Kezelt betegek Nem kezelt betegek