TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK

Ártalmatlan anyagok bejutása egyes emberekben túlérzékenységi reakciókat válthat ki Nemkívánatos gyulladáshoz, sejtek és szövetek károsodásához vezet Az immunrendszer az idegen anyagra nem megfelelően reagál Többnyire ártalmatlan anyagok hatására alakul ki, másodszori (esetleg többszöri) találkozás eredményeként

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE I. típusú „azonnali” II. típusúIII. típusúIV. típusú „késői” Ellenanyag mediáltT sejt mediált az elején szenzitizációval indulnak gyakran autoimmun megbetegedésekkel kapcsolatban a típusok effektor mechanizmusai átfedhetnek – tünetek egy része hasonló lehet lehetséges hogy nem tisztán az egyik vagy a másik típus jelenik meg, lehetnek átfedőek is (Type I és Th2 Type IV összefügghet vagy a Type IV kontakt dermatitisz neoepitopjai ellen Type II-re jellemző ellenanyagok is termelődhetnek)

AZ ELLENANYAG MEDIÁLT TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÍPUSAI Ellenanyag izotípus Antigén Effektor mechanizmus Példa Szolubilis antigén Hízósejt aktiváció Allergiás rhinitis, asthma bronchiale, anaphylaxia Szolubilis antigén Komplement, fagociták Sejtfelszíni receptor Sejtfelszíni vagy mátrix- kötött antigén Az ellenanyag megváltoztatja a jelátvitelt Komplement, Fc  R + sejtek (fagociták, NK-sejtek) Egyes gyógyszer- allergiák (pl. penicillin) Krónikus urtikária (ellenanyag az Fc  RIα ellen) Szérumbetegség, Arthus-reakció II. típusIII. típus I. típus IgM, IgM

I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ ALLERGIA (Előadáson jórészt elhangzott)

A szenzitizáció folyamata Első találkozás a pollennel Az antigén bejutása, felvétele Antigén- specifikus T-sejtek aktivációja IgE termelés és azok kötődése a hízósejtek felszínéhez (Az antigénprezentáció a naív T sejtek számára és a naív B sejtek aktivációja természetesen a másodlagos nyirokszervekben történik)

AZ ALLERGÉN HATÁSÁRA A HÍZÓSEJTBEN KIVÁLTOTT REAKCIÓK KORAI MEDIÁTOROK Biogén aminok – hisztamin Enzimek – triptáz, kináz, karboxipeptidáz KÉSŐI MEDIÁTOROK

citokin kemokin lipid- mediátor enzim toxikus mediátor Termék típusa Termék Biológiai hatások kötőszöveti ‘remodelling’ toxikus a parazitákra növeli az erek permeabilitását simaizom összehúzódáshoz vezet gyulladáskeltő, különböző sejttípusok citokintermelését serkenti, aktiválja az endotéliumot TNFα (egy része granulumokban raktározva) simaizom összehúzódáshoz vezet növeli az erek permeabilitását serkenti a nyáktermelést serkentik és erősítik a Th2-választ granulocita termelés és aktiválás monocita, makrofág és granulocita toborzás leukociták toborzása, lipidmediátorok felszabadulásának serkentése, neutrofilok, eozinofilok és trombociták aktiválása A TNF  tároltan is megtalálható, és késői mediátor is korai (tárolt) mediátorok

Az allergia akut és krónikus fázisa Az eozinofilok által termelt toxikus anyagok  szövetkárosítás

A hízósejt degranuláció hatása függ a szöveti környezettől Hányás, hasmenés, hasi görcsök Köhögés, mellkasi szorítóérzés, sípoló légzés Ödéma, gyulladás és megnövekedett antigénszállítás a nyirokcsomókba Hízósejt aktiváció és degranuláció Emésztőrendszer Légutak Vérerek Megnövekedett emésztőnedv szekréció és perisztaltika Csökkent átmérő és megnövekedett nyáktermelés Megnövekedett vérátáramlás és permeabilitás

A vérbe jutó allergének hatására anafilaxia alakul ki Hízósejt degranuláció és gyulladásos mediátorok felszabadulása Szív és érrendszer Légzőrendszer Emésztőrendszer Simaizom kontrakció Broncho- konstrikció, nehézlégzés, sípolás Simaizom kontrakció Hányás Folyadék- kiáramlás a bél lumenbe  hasmenés vér kapilláris IgE-fedett hízósejtek Az antigének a véráramból a szövetekbe lépnek és test szerte aktiválják a szöveti hízósejteket Anafilaxiás sokk: kapiláris permeabilitás megnő  ödéma  a szövetek megduzzadnak (nyelv) vérnyomáscsökkenés  szövetek csökkent oxigenizációja ESZMÉLETVESZTÉS

AZ IgE ÁLTAL KÖZVETÍTETT HIPERSZENZITIVITÁS TÍPUSAI SZINDRÓMAGYAKORI ALLERGÉNEK A BELÉPÉS HELYEVÁLASZ szisztémás anafilaxis gyógyszerek állati mérgek földi mogyoró intravénás (közvetlen vagy szájon át történő felszívódás ödéma ér áteresztő képesség növekedése tracheális okkluzió keringés összomlása halál akut urtikáriarovar csípés allergia teszt szubkutána véráram lokális fokozódása éráteresztő képesség növekedése Allergiás rinitisz szénanátha pollen házi atka ürülék belégzésorr nyálkahártya ödéma orr nyálkahártya irritáció asztmaállatszőr pollen házi atka ürülék belégzéslégutak szűkülete fokozott nyálka képződés légutak gyulladása étel allergiacsonthéjasok földimogyoró halak, kagyló tej, tojás szájon áthányás hasmenés pruritusz (viszketés) urtikária (csalánkiütés) anafilaxis (ritka)

Parlagfű (Ambrosia artemisiifolia)

Fekete üröm (Artemisia vulgaris) levélfonák zöld levélfonák fehéresen molyhos

Fekete üröm (Artemisia vulgaris) –? Fehér üröm (Artemisia absinthium) – Abszint (tujon: max 35 mg/l)

Hízósejt degranuláció, allergiás reakció szenzibilizált személy bőrében Prick-teszt a késői mediátorok (pl. lipid metabolitok) által okozott ödéma nagyobb kiterjedésű is lehet

Prick teszt

ImmunoCAP specifikus IgE molekulák kimutatása vérből 1. szérum előkészítése 2. inkubáció 3. jelölés/kimutatás

Prick-tesztSpecifikus IgE teszt vizsgálható számosszinte az összes allergének gyorsaság20 perc1-2 nap (eredmény) gyógyszereknem szabad nincs akadály antihisztamint szedni betegségsúlyos ekcémanincs akadály esetén kontraindikált költésgek20 € (összesen)20 € / specifikus IgE érzékenységmagaskissé alacsonyabb A Prick-teszt és a specifikus IgE teszt összehasonlítása

II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ Sejtfelszíni vagy szöveti antigénhez specifikusan kötődő IgG ellanyagok az antigént kifejező sejtek érzékennyé válnak a komplement függő lízissel és/vagy az opszonizált fagocitózissal szemben frusztrált fagocitózis (lítikus enzimek szabadulnak ki)  szövetkárosodás az ellenanyag gátolja vagy stimulálja a sejt funkcióját nincs direkt szövet károsodás (pl. acetilkolin receptor blokkoló autoantitestek M. gravisban, vagy Basedow- Graves kór TSH receptor stimuláló ellenanyagok)

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI Fc γ RIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt, blokkolja vagy indukálja a receptorfunkciót

A nem fagocitálható szövet károsodik Abszorbeált (gyógyszer) antigén FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Kötődés Opszonizáció Internalizáció Opszonizált felület Kötődés Enzim felszabadulás Frusztrált fagocitózis Enzim felszabadulás

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció (IgG, IgM) Hiperakut allograft kilökődés Gyógyszer által kiváltott –Hemolitikus anémia –Trombocitopénia –Agranulocitózis például  Penicillin alapú antibiotikumok  Anti-aritmiás quinidin Goodpasture szindróma (vese, bazális membrán, IV kollagén) Pemphigus vulgaris (nyálkahártya hólyagok)  dezmoszómális antigének ellen, epidermális és mukozális kapcsolatok roncsolása, akantolízis (sejtekre esés) Myasthaenia gravis (acetil-kolin receptor elleni gátlóantitest) Basedow-kór (TSH-receptor elleni serkentő antitest)

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Bakteriális transz- peptidáz inaktiválása Saját sejtfelszíni fehérjék módosítása Komplement kötődése, opszonizáció Módosult fehérjékből származó peptidek prezentálása Th2 sejtek aktiválják a módosult fehérje antigénekre specifikus B-sejteket Ellenanyag termelés az aktivált B- sejtekből képződő plazmasejtek által Neoepitop! szenzitizáció

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA II. A penicillin-specifikus ellenanyagok kötődnek a módosított fehérjékhez A sejtek pusztulása komplement-mediált lízis útján A sejtek pusztulása opszonizációt követő fagocitózis útján effektor fázis

Az oldott antigénekhez kapcsolódó ellenanyagok kisméretű cirkuláló majd különféle helyeken lerakódó immunkomplexek az immunkomplex mérete függ: az antigén-ellenanyag aránytól, az ellenanyag affinitásától, az ellenanyag izotípusától, az ellenanyag valenciájától (lásd precipitáció – agglutináció szeminárium) autoimmun betegségekben antigéntúlsúly van A nagyméretű immunkomplexeket gyorsan fagocitálják (lásd Fc receptorok) III. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ

AZ IMMUNKOMPLEXEK ÁLTAL OKOZOTT SZÖVETKÁROSODÁS FOLYAMATA Az immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat A szövetekbe kijutó anafilatoxinok (pl. C5a) aktiválhatják a hízósejteket is. Érfal permeabilitás Frusztrált fagocitózis effektor folyamatok

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ TÜNETEI AZ IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSÁNAK HELYÉTŐL FÜGGENEK Intravénás (magas dózis) szubkután belégzés Bejutás Kialakuló kórkép Immunkomplex lerakódás helye vaszkulitisz nefritisz artritisz Arthus- reakció Farmer- tüdő Érfal Glomerulusok Ízületek Perivaszkuláris területek Alveolokapilláris határfelület Ezek a képek klasszikus szérumbetegség vaszkulitiszes tüneteit illusztrálják

Arthus-reakció (Indukált) lokalizált III-as típusú túlérzékenységi reakció (bőrben) Lokális vaszkulitisz alakul ki a lerakódó immunkomplexek miatt Légzéssel a szervezetbe kerülő antigének (penészgomba, állati ürülék) is hasonló folyamatot váltanak ki a tüdőben  Pl. farmertüdő és galambtenyésztő tüdő penészgomba és galamb toll/ürülék fehérje antigének miatt IgG izotípusú az ellenanyag

Pillangó eritéma ("butterfly rash„) egy discoid lupus erythematosus (DLE)-s beteg arcán. A DLE csak a bőrt érinti és kevésbé rossz indulatú mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Mindkét esetben a napfény hatására az eritéma erősödik. A DLE betegek 5-10%-ában, akik ANA pozitívak, SLE fejlődik ki. Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vacuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz. III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG LUPUSZOS BETEGBEN

Immunofluorescencia festés komplement ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermális – epidermális határnál rakódnak le. Immunofluorescencia festés IgG ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermális – epidermális határnál rakódnak le. DLE esetében az immunkomplexek jelenléte csak a bőr pirult részein, SLE esetében mindenütt kimutathatók. IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSA SLE BETEG BŐRÉBEN

Glomerulus lupus nephritisben. A kapilláris hurkok rózsaszínűek és megvastagodottak, így a kapilláris lumenek alig láthatók. Megvastagodott rózsaszín kapilláris hurkok („huzal hurkok”) lupus nephritis-ben. VESE KÁROSODÁS IMMUNKOMPLEX BETEGSÉGEKBEN

Jellegzetes „rim” (karima) mintázat SLE-ben. „Speckled” (pettyes) mintázat extrahálható nukleáris antigének (ribonukleoproteinek) ellen irányuló autoantitestek esetében. Leggyakrabban kevert kötőszöveti betegség (MCTD) esetén tapasztalható, ami az SLE, scleroderma és polymyositis keverékének tekinthető betegség, de komoly vese- vagy tüdőbetegség nem kíséri. „Nucleoláris mintázatú" festődés Hep2 sejteken, ami progresszív szisztémás szklerózisban a legkifejezettebb. ANA AZ AUTOIMMUN KÓRKÉPEK OSZTÁLYOZÁSA, DIAGNOSZTIZÁLÁSA ÖSSZETETT FELADAT

IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ (késői típusú túlérzékenységi reakció) T-SEJT KÖZVETÍTETT FOLYAMAT (antigén prezentáció)

IV-es típusú túlérzékenységi reakció IV Típus Makrofág aktiváció Eozinofil aktivációCytotoxicitás Szolubilis antigén Szolubilis antigén Sejt asszociált antigén Th1 sejtTh2 sejtCTL Effektor mechanizmusok Antigén Példa a hiperszenzitivitási reakcióra Immunsejt Kontakt dermatitisz, Tuberkulin próba Krónikus asthma, Krónikus allergiás rhinitis Kontakt dermatitisz Kemokinek, citokinek citotoxikus anyagok gyulladásos mediátorok

T sejt mediált, IV-ES TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK SZINDRÓMAANTIGÉNKÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Kontakt túlérzékenység Haptének Pentadeka-katekol (poison ivy) DNFB (dinitrofluorobenzene) Kis fém ionok Nikkel, króm Lokális bőr reakció Eritéma Sejtes beszűrődés Hólyagok Intra-epidermális gócok Glutén szenzitív enteropátia Gliadin (gabonafehérje) Endomízium (izomrostokat körülvevő kötőszövet) Transzglutamináz A vékonybél csillók atrófiája Alultápláltság Hasnyálmirigy exokrin szekréciója károsodik

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység APC által behozott antigén felismerés a limfoid szövetekben T-sejt expanzió és differenciáció Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe Szenzitizáció CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T-sejtek (CTL) 1. szenzitizáció

2. Késői típusú (IV-es) túlérzékenység 3. Effektor T-sejtek vándorlása az antigén lokalizáció helyére Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Differenciált effektor T-sejtek a keringésben Effektor T-sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az antigénnel Effektor sejtek aktivációja Fokozott leukocita toborzás „immun gyulladás” effektor fázis

Késői típusú túlérzékenység (DTH) pl. tuberkulin próba Az antigént szubkután juttatják be, ahol a helyi APC–k révén kerül bemutatásra A Th1 effektor sejtek felismerik az antigént és citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az antigén bejutási helyén látható duzzanat a fagocita sejtek és a plazma kiáramlása miatt képződik 24 – 72 óra korábbi immunizációból vissza- maradt effektor/memória T H 1 sejtek

Tuberkulin próba Tű beszúrása Ag bevitel Negatív reakció Pozitív reakció (induráció átmérője) Ag = antigén Pl. Mycobacterium fehérje (PPD)

A késői típusú hiperszenzitivitás (DTH) kémiai mediátorai A pozitív tuberkulin próba DTH reakció eredménye Kemokinek Makrofágok toborzása az antigén bejutásának helyére IFN γ Vaszkuláris adhéziós molekulák expressziójának növekedése, makrofágok aktivációja, inflammatorikus mediátorok kibocsátása TNF α és TNF β (LT) Lokális szövetkárosodás, adhéziós molekulák expressziójának növekedése IL-3/GMCSF Monocyta képződés a csontvelőben Antigén bemutatása szöveti makrofágok által, Th1 aktiváció

*általában a bőrön áthatoló kis molekula, amely saját fehérjékhez kötődik, így ezek módosulnak és az immunrendszer számára „idegenné” válnak Kontakt dermatitis Kontakt szenzitizáló anyag* hatására létrejött DTH A kontakt szenzitizáló anyag áthatol a bőrön és saját fehérjéhez kötődik, amelyet a Langerhans sejtek felvesznek A saját fehérjéhez kötött szenzitizáló ágenst a Langerhans sejtek bemutatják a Th1 sejteknek, amelyek IFNγ-t és más citokineket termelnek Az aktivált keratinocyták citokineket (IL-1, TNFα) és kemokineket (IL-8, IP-9 és MIG) szekretálnak A keratinocyták és Th1 sejtek által termelt faktorok aktiválják a makrofágokat, melyek gyulladásos mediátorokat termelnek (T sejt neoepitop)

Poison ivy – Mérgező borostyán v. Mérges szömörce Anacardiaceae (család), Toxicodendron (genus) Toxicodendron radicans or Rhus toxicodendron Kontakt szenzitizáló anyagot tartalmazó növény Amerikai növény (lásd az amerikai „orvosos” TV sorozatokban), de előbb utóbb be lesz hurcolva európába is

Catechol (reaktív haptén) Bőr fehérjéi Catechol bőrfehérjékhez kötve 7-10 nap 1-2 nap Primer szenzitizáció Második találkozás T memóriasejtek „gyors” aktivációja Gyulladásos reakció és dermatitis Szenzitizált T sejtek keletkezése és memóriasejtek kialakulása R = (CH 2 ) 14 CH 3 vagy R = (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 5 CH 3 vagy R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CH(CH 2 ) 2 CH 3 v. R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CHCH=CHCH 3 v. R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CHCH 2 CH=CH 2 stb. Catechol gyűrűs lipidek (Urushiolok): Kontakt szenzitizálás hatására (neoepitopok)

Cöliákia - lisztérzékenység emésztő- enzimek szöveti transz- glutamináz A glutén ellenálló fragmentumokra bomlik a bélben A szövetekbe jutott fragmentumokat a transzglutamináz deaminálja Naiv T-sejtek reagálnak a HLA-DQ által bemutatott deaminált peptidekkel Az effektor T-sejtek által indukált gyulladás a bolyhok atrófiájához vezet

Késői típusú túlérzékenységi folyamatokat indukáló patogének és kontakt antigének Intracelluláris baktériumokKontakt antigének Mycobacterium tuberculosisPicrylchloride Mycobacterium lepraeNikkel tartalmú vegyületek Listeria monocytogenesOxazolon Brucella abortusDinitro-klorobenzol v. DNFB Intracelluláris gombák Pneumocystis carinii Candida albicans Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans Intracelluláris egysejtű paraziták Leishmania sp. Vírusok Herpes simplex Variola (fekete himlő, smallpox) Morbillivirus (kanyaró, measles) Mikrobák esetében megtévesztő/nem jogos túlérzékenységről beszélni. Az ellenük irányuló folyamatok a normál immunválasz eseményei és collateral damage

T sejt válasz  MHC függés MHC heterogenitás  Nem minden személyben azonos módon/mértékben jelentkeznek a tünetek