Immunológiai tolerancia

Immun tolerancia Definícíó: Egy adott antigénnel szembeni válaszképtelenség amelyet az adott antigénvált ki azt követően hogy a Limfocitákkal találkozott; Antigén specifikus!!! Miért érdekes? (Szignifikancia): - Az immunrendszer toleráns a gazdaszervezet (saját) antigénjeivel szemben (self tolerance). Amennyiben a tolerancia mechanizmusok hibásak autoimmun betegség(ek) alakulnak ki. -Terápiás felhasználás lehetősége? A tolerancia mechanizmusok indukciójával gátolhatjuk a szöveti kilökődési reakciót szervátültetéskor, javíthatjuk az autoimmun betegségek és az allergia kezelését is.

Centrális / perifériás tolerancia Saját antigénekkel reagáló klónok eliminációja Szökevény vagy megváltozott klónok eliminációja

A CENTRÁLIS T-sejt tolerancia kialakulása

The structure of the thymus

Only a small fraction of T cells mature into functional T cells Positive selection: Occurs in the cortex, requires thymic epithelial cells (MHCI/MHCII positive) -Az αβ double-positive Thymocytes must recognize self- MHC. - First step, (Ca 2% of thymocytes survive!!) - Selection occurs in 3-4 days!!

A T sejtek pozitív szelekciója a tímuszban A pozitív szelekció eredménye az MHC-korlátozás A túlélő T-sejtek csak a saját MHC-val komplexnem képesek az adott peptidet felismerni

A dupla-pozitív T sejtek kölcsönhatása egy saját peptid-saját MHC komplex-szel a pozitív szelekció során eldönti, hogy a T sejt CD4+ vagy CD8+ T sejtté fog fejlődni

Negatív szelekció: A potenciálisan autoreaktív klónok eliminációja Több sejttípus vesz részt benne Pl: DC MF

A T sejtek negatív szelekciója a tímuszban

Autoimmun regulátor (AIRE) AIRE felelős a szöveti antigének tímuszban történő expressziójáért AIRE mutációk autoimmune polyendocrine syndrome kialakulását okozzák Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED)

Perifériás T-sejt tolerancia

Anergia: hosszútávú funkcionális válaszképtelenség ami akkor alakul ki ha a sejt megfelelő kostimuláció hiányában találkozik az antigénnel. Kostimuláció hiányában vagy annak alacsony szintje mellett a gátló szignálok dominálhatnak T-sejt Anergia

A regulátor T-sejtek fejlődése és funkciója FoxP3+ CD25+ CTLA4+ GITR+ PD1 TGFβ IL10 FOXP3- mutációk IPEX: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, Xlinked Inhibitor receptorok, cytokinek IL2 felhasználása Terápiás lehetőségek: Autoimmun betegségek GVH Rák Fertőző betegségek?

Centrális B-sejt tolerancia

Azok az éretlen B sejtek, amelyek multivalens saját antigéneket ismernek fel, nem hagyhatják el a csontvelőt

Számos autoreaktív B sejt a „receptor editing” mechanizmussal megváltoztatja az antigén specificitását Az érett B-sejtek 25-50%-a ment át Receptor editing-en (becsült érték)

Azok az éretlen B sejtek, amelyek monovalens saját antigéneket ismernek fel, anergiás állapotba kerülnek

A B sejtek circulációja a másodlagos nyirokszerveken keresztül

Az éretlen B sejtnek át kell haladnia egy primer follikuluson egy másodlagos nyirokszervben, hogy érett B sejtté váljon

Autoimmun betegségek Az autoimmun betegségek kialakulásának mechanizmusai

A KÖZPONTI TOLERANCIA A CSONTVELŐBEN ÉS A TÍMUSZBAN ALAKUL KI A saját szöveteket károsító B és T sejt klónok deléciója A HOZZÁFÉRHETŐ PERIFÉRIÁS T SEJT KÉSZLET TARTALMAZ A „SAJÁTOT” FELISMERŐ B ÉS T SEJTEKET PERIFÉRIÁS TOLERANCIA A tímuszban és csontvelőben nem prezentált saját szövet- specifikus fehérjék elleni tolerancia aktív fenntartása AUTOIMMUN KÓRKÉPEK A tolerancia zavara Rossz irányú adaptív immunválasz saját, egészséges szövetek ellen

A centrális T-sejt tolerancia zavara: Autoimmune PolyEndocrinopathy- Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED), AIRE deficiencia. AIRE: Sok szövet-specifikus fehérje kifejeződését indukálja a timusz epitélium sejtjeiben. Ritka betegség, de gyakori a finnekben, Iránban élő izraelitákban, Szardínia szigetén.

Az APECED szindróma Míért alakul ki mucocutaeous candidiasis(MCM)?? Th17 specifikus antitestek. A betegség igazolja a Th17 sejtek szerepét a Candida ellenes immunválaszban

A regulátor T-sejtek gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját IPEX: Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked syndrome FoxP3 hiány

A normal szövetek nem fejeznek ki típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citokineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben

A saját antigénrkkel szembeni tolerancia áttörését segítő egyéb tényezők

Az MHC-II kifejeződése szöveti sejteken (nem APC) elősegíti az autoimmun folyamatokat IFNγ MHCII expressziót vált ki pajzsmirigy sejteken, pankreász β sejteken és mikroglia sejteken. Nem elégséges naive T-sejtek számára, de effektor T-sejteket amelyek saját antigén specifikusak aktiválhat

A molekuláris mimikri autoimmun reakciót eredményezhet (B-sejt epitópok) Reumás láz: 2-3 héttel a Sreptococcus fertőzés után jelentkezik. A szív, az ízületek és a vese gyulladása. Antitest termelés komplement aktiváció, gyulladás Skarlát utáni szívbetegség. Immunkomplexek is kialakulnak

Akut reumás láz Steptococcus pyogenes group A spec. Antitestek keresztreakciója Skarlát M-protein hasonló szekvenciákat hordoz a miozinnal és tropomiozinnal Makrofág, limfocita és B-sejt infiltráció Ezek granulóma-szerű képződményeket hoznak létre (Aschoff testek) Szívizom sorvadás (elhalás) Kezelés nélkül kb. a Streptococcus pharingytis betegek 3%-ánál fejlődik ki reumás láz. all patients with untreated develop rheumatic fever. Genetikai faktorok szerepére utal!!!

A molekuláris mimikri autoimmun reakciót eredményezhet (T-sejt epitópok)

Gyakorlatilag minden autoimmun betegség abnormális T-sejt funkció eredménye Autoreaktív T-sejt hiányában az autoreaktív B sejtek elpusztulnak

Krónikus gyulladásos állapot A szövet helyreállító mechanizmusok nem tudják kivédeni az immunfolyamatok által kiváltott szöveti károsodást Eltérő tünetek és célszövetek A felismerés és az effektor folyamatok mechanizmusai megegyeznek a patogének és környezeti antigénekkel szembeni folyamatokéval AUTOIMMUN BETEGSÉGEK

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI Fc γ RIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok

Autoimmun hemolítikus anemia

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Bakteriális transz- peptidáz inaktiválása Saját sejtfelszíni fehérjék módosítása Komplement kötődése, opszonizáció Módosult fehérjékből származó peptidek prezentálása Th2 sejtek aktiválják a módosult fehérje antigénekre specifikus B-sejteket Ellenanyag termelés az aktivált B- sejtekből képződő plazmasejtek által

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA II. A penicillin-specifikus ellenanyagok kötődnek a módosított fehérjékhez A sejtek pusztulása komplement-mediált lízis útján A sejtek pusztulása opszonizációt követő fagocitózis útján

Goodpasture szindróma IgG lerakódás kimutatása immunfluoreszcenciával

Fájdalmas hólyagok jelennek meg a bőr és a nyálkahártyák felszínén. Az autoreaktív ellenanyagok a keratinociták közötti dezmoszómákat károsítják. Antigén desmoglein 3 (a cadherin családba tartozó adhéziós molekula) (egyes brazil falvakban 1:30 a gyakorisaga) Pemphigus vulgaris

Epitope spreading: a desmoglein különböző részeire specifikus antitestek patogenitása különböző ( pemphigus foliaceus).

A nem fagocitálható szövet károsodik FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Kötődés Opszonizáció Internalizáció Opszonizált felület Kötődés Enzim felszabadulás Frusztrált fagocitózis Enzim felszabadulás

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI Fc γ RIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt

Graves (Basedow) kór - hipertireózis

Graves (Basedow) oftalmopátia

Hashimoto kór – hipotireózis (antibodies and effector T cells) Limfocita infiltráció, extranodális limfoid szövetek. Dontően Th1, sejthalál, hypotireózis

Ideg ingerület Internalizáció Nincs izom összehúzódás MYASTHENIA GRAVIS A BLOKKOLÓ AUTO - ANTITESTEK GÁTOLJÁK A KÉT SEJT EGYÜTMŰKÖDÉSÉT NEURO-MUSZKULÁRIS KAPCSOLAT Izom Acetilkolin receptor

Lupus erythematosus

SLE-ben egyre többféle autoreaktív ellenanyag keletkezik (intermolekuláris epitope spreading)

Reumatoid artritis A szinoviális membrán ellen irányuló sejtes immunválasz CD4+ és CD8+ T sejtek, B sejtek, plazma sejtek, neutrofilek, makrofágok Reumatoid faktorok – IgG-Fc régió ellen irányuló ellenanyagok

RA kezelése TNF-specifikus antitesttel

With age there is an inverse correlation between the decreasing capacity of the thymus to make new T cells and the increasing incidence of rheumatoid arthritis.

Inzulin β-sejtδ-sejt α- sejt β-sejtδ-sejt Hasnyálmirigy sziget AZ AUTOREAKTIVITÁS MECHANIZMUSA INZULIN FÜGGŐ CUKORBETEGSÉGBEN IV típusú hiperszenzitivitás AZ AUTOREAKTÍV CITOTOXIKUS T SEJTEK ELPUSZTÍTJÁK AZ INZULIN TERMELŐ β-SEJTEKET glukagon Szomatosztatin 10 8 sejt

1-es típusú diabetes

AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁT BEFOLYÁSOLÓ FAKTOROK

Számos autoimmun betegség gyakorisága nőkben magasabb

Family studies reveal that HLA type correlates with susceptibility to type 1 diabetes.

BETEGSÉG HLA allotípus Relatív riskSex arány Nő/férfi SpondyloarthritisB Akut elülső uveitisB <0.5 Goodpasture szindrómaDR215.9~1 Sclerosis multiplexDR Graves betegségDR Myastenia gravisDR32.5~1 Szisztémás lupus erythematosus DR Inzulin függő diabetes mellitus DR3 and DR4 3.2~1 Rheumatoid arthritisDR44.23 Pemphigus vulgarisDR414.4~1 Hashimoto thyreoiditisDR A HLA ALLOTÍPUS ÖSSZEFÜGGÉSE AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL Az érzékeny emberek maximum 20% lesz beteg  Környezeti hatások

A FETŐZÉSEK KAPCSOLATA AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL FertőzésHLA asszociációKövetkezmény Group A Streptococcus?Reumás láz carditis, polyarthritis Chlymydia thrachomatisHLA-B27Reiters szindróma arthritis Shigella flexneri Salmonella typhimurium Salmonella enteritidis Yersinia enterocolitica Campylobacter jejuni HLA-B27Reaktív arthritis Borellia burgdorfeiHLA-DR2, DR4Krónikus arthritis Lyme kór

A dupla-pozitív α:β T sejtek kialakulása a tímuszban