Az osteoporosis pathogenesisének, diagnosztikájának és terápiájának modern szemlélete Dr. Kiss Csaba Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Informatio Medicata 2009.

Epidemiológiai adatok Az osteoporosis gyakoribbá válásaAz osteoporosis gyakoribbá válásaok: születéskor várható élettartam megnövekedéseszületéskor várható élettartam megnövekedése életmódbeli rizikotényezők felerősödéseéletmódbeli rizikotényezők felerősödése csontrendszerre káros gyógyszerek széleskörű szedésecsontrendszerre káros gyógyszerek széleskörű szedése Az osteoporotikus fracturák száma jelentősen nőttAz osteoporotikus fracturák száma jelentősen nőttkövetkezmény: halálozás emelkedése (elsősorban combnyaktáji törés után)halálozás emelkedése (elsősorban combnyaktáji törés után) fájdalom, rokkantság, életminőség-romlásfájdalom, rokkantság, életminőség-romlás anyagi teheranyagi teher

Definició Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás, progresszív betegsége, melyet a csontszövet szerkezetének megtartása mellett a csonttömeg fogyása, a csont mikroarchitekturájának károsodása és ezek következtében a csont törékenységének fokozódása jellemez Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás, progresszív betegsége, melyet a csontszövet szerkezetének megtartása mellett a csonttömeg fogyása, a csont mikroarchitekturájának károsodása és ezek következtében a csont törékenységének fokozódása jellemez

Gyakorlati definició (WHO) Osteoporosist jelent a fiatalkori csúcscsonttömegnél 2,5 vagy több szórásegységgel (SD) kisebb osteodenzitometriás érték (T-score), normális laboratóriumi kalcium anyagcsere- paraméterek mellett Osteoporosist jelent a fiatalkori csúcscsonttömegnél 2,5 vagy több szórásegységgel (SD) kisebb osteodenzitometriás érték (T-score), normális laboratóriumi kalcium anyagcsere- paraméterek mellett

A generalizált osteoporosis osztályozása Primer -Az idiopathiás eredetű betegség egyéb kóros alapfolyamatra nem vezethető vissza * postmenopausalis (praesenilis) * postmenopausalis (praesenilis) * senilis * senilis * juvenilis, fiatalkori * juvenilis, fiatalkori Szekunder -Az osteoporosis elsősorban valamilyen ismert alapbetegség vagy kóros hatás tünete illetve következménye

Pathogenesis

A remodeling egyensúlyának megbomlása és a csontvesztés közötti kapcsolat és a csontvesztés közötti kapcsolat Egyensúlyi helyzet Osteoclast-mediáltcsontvesztés Osteoblast-mediáltcsontvesztés régi csont új csont

A csontátépülés ciklusa régi csontszövet új csontszövet osteoid BSU - bone structural unit praeosteoclastok osteoclastok makrophagok cementvonal osteoblastok fedősejtek BSU Nyugalmi szakasz 2. Resorptio 1. Aktiváció 3. Reversio 4.a. Formatio (korai) 4.b. Formatio (késői) Nyugalmi szakasz

Struktúra ElnevezésEgyéb név Ligand Receptor Decoy receptor Extracelluláris domain RANKL RANK OPG ODF OPGL TRANCE OCIF TR1 A RANK-RANKL rendszer (TNF receptor-ligand superfamily) tagjai Suda T. et al.: Endocr Rev 1999; 220: Receptor activator of NF -  B ligand Receptor activator of NF -  B Osteoprotegerin Osteoclast differentiation factor Osteoprotegerin ligand TNF-related activation- induced cytokine Osteoclastogenesis inhibitory factor TNF receptor-like molecule 1

Aktivált osteoclast Osteoclast Prefuziós osteoclast Túlélés és fúzió Proliferáció és Differenciálódás Osteoclast progenitor M-CSF RANK RANKL OPG RANK OPG RANKL Aktiválódás 1,25(OH) 2 D 3, PTH, IL-11 RANKL Osteoblast Az osteoblast által regulált osteoclast differenciálódás Suda, T.et al.: Endocr Rev 1999; 20:345

Osteoporosis genetikai kutatások Osteoblast – osteoclast  cbfa1 (OB)  Cfos, crsc, NF  B, PU1, Fas gén (OC) Lokális faktorok és antagonista proteinek  RANKL/osteoprotegerin rendszer  IL-1 és IL-1 ra  TGFβ Hormonális receptorok  D-vitamin receptor (VDR)  Ösztrogén receptor  PTH receptor Szerves alapállomány  1. típusú kollagén (α lánc, Sp1 hely)  Osteocalcin

A cbfa1 gén skeletális hatása egészséges, valamint heterozygota és homozygota knockout egereken +/+-/- +/+ +/- -/-

Diagnosztika

A csontdenzitometria alapvető kérdései Kit mérjünk Mely anatómiai helyen Milyen technikájú készülékkel Hol legyen a diagnosztikai küszöb Milyen gyakran mérjünk

Mely anatómiai helyen mérjünk? A lokális törési rizikó becslése a kérdéses helyen mért BMD alapján a legpontosabb Más helyen mért BMD is mérsékelten korrelál a törési rizikóval A leghasznosabbnak a proximális femur feletti mérés bizonyul

A különböző technikájú készülékek és értékelésük legfontosabb szempontjai SPA, SXA, pDXA, pQCTQUSPerifériás Pontosság (accuracy)Pontosság (accuracy) Reprodukálhatóság (precision)Reprodukálhatóság (precision) A csontstruktúra analíziseA csontstruktúra analízise SugárterhelésSugárterhelés GyorsaságGyorsaság A beteg compliance-eA beteg compliance-e Ár, költségekÁr, költségek DXA, QCT Axiális SzempontokTechnika

Milyen gyakran mérjünk? Negatív lelet24-36 hónap Kóros lelet, vagy a12-18 hónap terápia monitorozása Ugyanazon a gépen és anatómiai helyen, standard körülmények között

A metabolikus csontbetegségek legfontosabb laboratóriumi jellemzői

Terápia

A terápia kiindulópontja Az osteoporosis biztos diagnózisa (ODM)Az osteoporosis biztos diagnózisa (ODM) A kalcipéniás osteopathiák egyéb formáinak kizárása (Ca, Ph, AP, etc)A kalcipéniás osteopathiák egyéb formáinak kizárása (Ca, Ph, AP, etc) Primer és secunder osteoporosis különválasztásaPrimer és secunder osteoporosis különválasztása Csigolyafracturák, mint szövődmények kimutatása (rtg)Csigolyafracturák, mint szövődmények kimutatása (rtg)

A terápia célja A csonttörési kockázat csökkentése (elsősorban combnyaktáji törések)A csonttörési kockázat csökkentése (elsősorban combnyaktáji törések) –további csontvesztés megakadályozása, csonttömeg növelése –esések számának és a trauma hatásának a redukálása Tüneti kezelés (fájdalomcsillapítás, mozgásképesség növelése)Tüneti kezelés (fájdalomcsillapítás, mozgásképesség növelése)

A terápia eszközei Gyógyszeres kezelés (bázisszerek és tüneti szerek)Gyógyszeres kezelés (bázisszerek és tüneti szerek) Nem-gyógyszeres kezelésNem-gyógyszeres kezelés –Gyógytorna (osteoblast stimulálás és mozgásfunkció javítás) –Más fizioterápiás eljárások –Esések elleni védelem (betegfelvilágosítás, csípővédők, stb)

A terápia várható eredményei Minimális követelmény: Törési kockázat tovább ne nőjön, csontvesztés megálljon Optimális esetben: A denzitás max %-kal nő az első két-három évben trabeculárisan (corticalisan max. 5%), a törési kockázat csökken

A kezelés hatása a törési rizikóra optimális esetben + 1 SD 7-10 %-os denzitás növekedés törési rizikó feleződik

A terápia alapelvei tartós kezelés (folyamatos vagy intermittáló)tartós kezelés (folyamatos vagy intermittáló) előírt dózisbanelőírt dózisban hatékonyság kötelező lemérésehatékonyság kötelező lemérése általában monoterápia (kalciumkiegészítéssel), kivételesen kombinációáltalában monoterápia (kalciumkiegészítéssel), kivételesen kombináció OGYI előirat, MOOT/ OOK ajánlásOGYI előirat, MOOT/ OOK ajánlás individualizált gyógyszerválasztás, pathogenetikai szintű kezelésindividualizált gyógyszerválasztás, pathogenetikai szintű kezelés

Terápiás irányelvek Magas csonttörési kockázatú betegek kezeléseMagas csonttörési kockázatú betegek kezelése A törésprevencióban - elsősorban MRCT-vel - bizonyítottan hatékony gyógyszerek alkalmazásaA törésprevencióban - elsősorban MRCT-vel - bizonyítottan hatékony gyógyszerek alkalmazása

Az osteoporosisra ható gyógyszerek felosztása a hatásmechanizmus alapján I. A csontreszorpció gátlásaBiszfoszfonátok Szelektív ösztrogén receptor modulátorok Kalcitonin Hormonpótlás ösztrogénekkel TibolonKalcium RANKL elleni monoklonális ellenanyag II. A csontformáció serkentéseTeriparatid III. Összetett támadáspontú szerek D-vitamin és aktivált formái Stroncium ranelát Anabolikus szteroidok Thiazid diuretikumok Sztatinok

Az osteoporosisra ható gyógyszerek felosztása a hatásmechanizmus alapján I. A csontreszorpció gátlásaBiszfoszfonátok Szelektív ösztrogén receptor modulátorok Kalcitonin Hormonpótlás ösztrogénekkel TibolonKalcium RANKL elleni monoklonális ellenanyag II. A csontformáció serkentéseTeriparatid III. Összetett támadáspontú szerek D-vitamin és aktivált formái Stroncium ranelát Anabolikus szteroidok Thiazid diuretikumok Sztatinok

A különböző antiresorptív kezelések során elért csigolyadenzitás-növekedés és a törési kockázat csökkenése * módszertani hiányosságok miatt megkérdőjelezhető adat Lumbális denzitás növekedése ~ 36%* ~ 40% ~ 45% ~ 47% A csigolyatörési kockázat csökkenése nincs nincs szign. szign. A csíp ő táji törési kockázat csökkenése ~ 1,2% Kalcitonin ~ 2,6% Raloxifen ~ 5,6% Risedronát ~ 8,0% ~ 8,0%Alendronát

Az osteoporosis elleni szerek hatékonyságának szintjei Az osteoporosis elleni szerek hatékonyságának szintjei Csontdenzitás  + vertebralis fracturák  + nem-vertebrális törések  alendronát*risedronát*zoledronátteriparatid* stroncium ranelát* kalcium + D3 vitamin(?) hormonpótló szerek* (mellékhatások !) ??? Csontdenzitás  + vertebralis fracturák  ibandronátraloxifen*kalcitonin*etidronát* monofluorofoszfát (?) D-vitamin származékok (?) Csontdenzitás  kalcium D 3 -vitamin tibolon anabolikus steroidok

Az osteoporosisra ható különböző gyógyszerek adagolásának gyakorisága és módja NapontaHetenteHavontaHáromhavontaÉvente stroncium ranelát - p.osstroncium ranelát - p.os raloxifen - p.osraloxifen - p.os teriparatid - sc.teriparatid - sc. alendronát - p.osalendronát - p.os risedronát - p.osrisedronát - p.os (+Ca, vit.D, naponta) ibandronát - p.osibandronát - p.os ibandronát - iv.ibandronát - iv. zoledronát - inf.zoledronát - inf.

Az osteoporosis kezelésének perspektívái Bisphosphonátok Szelektív ösztrogén receptor modulátorok Parathyreoid peptid hormon Statinok Lokális faktorok Szelektív D-vitamin receptor modulátorok Kombinációk