Az empirikus antimikróbás kezelés alapelvei. Újabb antimikróbás szerek. Dr. Nemes Zsuzsanna PTEKK.I Belgy. Infektológia 2015.

Az előadások a következő témára: "Az empirikus antimikróbás kezelés alapelvei. Újabb antimikróbás szerek. Dr. Nemes Zsuzsanna PTEKK.I Belgy. Infektológia 2015."— Előadás másolata:

1 Az empirikus antimikróbás kezelés alapelvei. Újabb antimikróbás szerek. Dr. Nemes Zsuzsanna PTEKK.I Belgy. Infektológia 2015

2 Fleming 1928 penicillin, 1945 New York Times „The greatest danger… that people will consume antibiotics too often.. at too low doses that instead of eradicating microbes….”

3 Antibiotikumok a környezetünkben

4  Súlyosabb infekciók, multi-pánrezisztens kórokozók- ne veszítsük el azt a képességünket, hogy az infekciókat meg tudjunk gyógyítani.  Európában az antibiotikum felhasználás legmagasabb Görögországban, legalacsonyabb Hollandiában  Carbapenemase termelő Klebsiella sp. jelenléte Görögországban 38%, Hollandiában 0,2%. „Pre-antibiotikus”-tól a ”post antibiotikus” időszakig

5  Mimivírus: pneumonia,  Borrelia miyamotoi: kullancs csípés által okozott Lyme szerű betegség-Doxycyclin,  Emmonsia: dimorf gomba, disszeminált gomba infekció AIDS-ben dél-Afrikában,  Bradyrhizobium enterica : cord colitis őssejt transplantáltakban. Újonnan felfedezett kórokozók 2013

6 SürgetőSúlyosFenyegető Clostridium difficileRezisztens AcinetobacterVancomycin rezisztens Staphylococcus aureus Carbapenem rezisztens Enterococcus (CRE) Rezisztens CampylobacterErythromycin rezisztens Streptococcus Group A Rezisztens Neisseria gonorrhoeaeFluconazole rezisztens CandidaClindamycin rezisztens Streptococcus Gorup B ESBL Enterobactericae Vancomycin rezsisztens Enterococcus ( VRE) Rezisztens Pseudomonas Rezisztens nontyphoidal Salmonella Rezisztens Salmonella Typhi Rezisztens Shigella MRSA Rezisztens S. pneumoniae Rezisztens M. tuberculosa Rezisztens kórokozók 2013 okt. CDC

7 1.Clostridium difficile: csaknem minden beteg antibiotikum kezelésben részesül, 2.ESBL termelő Enterobacteriaceae- 1 lépés a carbepenem rezisztenciához, 3.Carbapenem rezisztens Enterobacteriaceae (CRE)-csaknem minden antibiotikumra rezisztens, könnyen terjed, 4.MDR Neisseria gonorrhoe, 5.MDR Salmonella-az USÁ-ban évi 100 000 eset, 6.MRSA 7.MDR Pseudomonas néhány törzs csaknem minden antibiotikumra rezisztens. CDC 2014: 7 rezisztens baktérium fenyegető terjedése

8 1.Az antibiotikum rezisztencia kialakulásának, terjedésének a nyomonkövetése. 2.Az infekciók megelőzése (higiene, vakcináció) és a rezisztens kórokozók terjedésének megakadályozása (izolálás). 3.Új antibiotikumok és új diagnosztikus tesztek alkalmazása. A megoldás (CDC)

9  3 fő rezisztencia mechanizmus: 1.Csökkent permeabilitás, 2.A kötőhely megváltozása, 3.Genetikus anyag kicserélődése. A rezisztencia mechanizmusok

10 A béta laktámok a Gram negatív bakteriumok külső membránján a hydrophíl porin protein csatornán keresztül érik el a plasma membrant. A Pseudomonas aeruginosa gyakran megváltoztatja a membran permeabilitását-rezisztencia. Csökkent permeabilitás

11  A béta laktámok a penicillin kötő fehérjékhez (PBP) kapcsolódva fejtik ki a hatásukat. Amennyiben a PBP struktúrája megváltozik, az antibiotikum iránti érzékenység csökken.  Pneumococcusok penicillin rezisztenciája  Staphylococcucus methicillin rezisztenciája  Enterococcus, gonococcus penicillin rezisztenciája. A kötőhely megváltozása

12 Béta laktamáz termelés 1.Chromosomális; a bakterium chromosomája kódolja, E coli, Proteus mirabilis,Salmonella 2.Plasmid mediált; plasmid hordozza a béta laktamáz termelő gént: ESBL termelők. Carbapenemase termelés, carbapenem hydrolyzálók (KPC-2), integron, transposon közvetíti. New Delhi metallo-ß-lactamase-plasmid által kódolt rezisztencia genek jelenléte-multirezisztencia Bakteriális enzimek által inaktiváció

13  1928-penicillin  1932-sulfonamidok  1943-streptomycin  1946-chloramphenicol  1948-cephalosporinok  1952-erythromycin, INH  1957-vancomycin  1961-trimethoprim  1976-carbapenem  1979-monobactam  1987-lipopeptidek Az antibiotikumok felfedezése

14

15  Glycylcyclin-bacteriostatikus 1x100 mg, majd 2x50 mg naponta iv.  ESBL, MRSA, VRE, VISA. Acinetobacter baumannii ellen is aktív.  Pseudomonasra, proteusra nem hat.  Csak parenterálisan adható.  Javasolt:komplikált bőr és lágyrész infekció,  komplikált intraabdominális infekció,  otthon szerzett pneumonia.(„cid” legionella, pneumococcus ellen)  Célzott terápiában: MRSA,+ anaerob polimikróbás infekció. Tigecyclin-Tygacil

16  Dalbavancin, telavancin, oritavancin.  A vancomycin derivátumai. Multirezisztens Gram pozitívokra hatnak. MRSA,VISA, VRSA.  Telavancin naponta 1x iv. Dalbavancin heti 1x. Ambulans (OPAT) kezelésre. Lipoglycopeptidek

17 Cyclikus lipopeptid-Cubicin  Gram pozitívok (GRE,MRSA,MRSE)  Komplikált bőr-és lágyrész fertőzésekben 4mg/kg iv. 1x.  Endocarditisben, sepsisben 6 mg/kg (iv). 1x.  Baktericid, posztantibiotikus hatású. Naponta 1x adható parenterálisan.  Pneumoniában nem adható,pulmonális surfactansok inaktiválják.  Mellékhatás:myopathia Daptomycin-Cubicin

18 Synercid, parenterálisan adható.7,5 mg/kg iv. 8-12 óránként. Baktericid hatású a Gram positív kórokozókkal szemben. S. pneumoniae, Vancomycin rezisztens Enterococcus sp. (E. faecium) (de nem hat Enterococcus foecalisra), MRSA. Súlyos, multirezisztens Gram positív fertőzésekben. VRE szeptikémia, súlyos bőr –és lágyrészfertőzések. Mellékhatás:sok interakció,(warfarin, ca csatorna blokkolók, cyclosporin), artralgia, myalgia, thrombophlebitis. Streptograminok (dalfopristin-quinupristin) Synercid

19  Zivox orális és parenterális. 600 mg (iv,p.os 2x) Hatásspektruma a Gram positív anaerobok és aerobok. Hatékony a methicillin érzékeny és rezisztens S. aureusra (MRSA, MRSE), a vancomycinre mérsékelten érzékeny enterococcusokra (VRE).  A multirezisztens Gram pos.coccusok ellen súlyos fertőzésben indikált.  Bakteriosztatikus.  Sequenciális kezelésre alkalmas. P. os is aktív az MRSA, MRSE, VRE fertőzésekben.  Mellékhatás:irreverzibilis perifériás neuropathia, laktát acidozis, thrombocytopenia, anaemia.  Sivextro-tidezolid phosphate bőrinfekciók parenterális- orális kezelésére Oxazolidinonok (linezolid, tidezolid)

20  Mesterséges körülmények között nem tenyészthető talajbaktérium Eleftheria terrae -teixobactin. (Nature 2014 jul. Kim Lewis és munkatársai)  iChip-a baktériumok egyenként kamrába rendezhetők.  Az iChip földbeásásával a baktérium eredeti környezetében szaporítható.10000 baktérium szaporodott, 25 termelt olyan substanciát, ami potenciálisan antibiotikumként használható.  A legígéretesebbet teixobactinnak nevezték el.  Eleftheria terrae-ből - teixobactin -egerekben hatásos a multirezisztens Mycobactérium tuberculosis, Clostridium difficile, Staphylococcus aureus-al szemben. Új remény-talajbaktériumok

21  Két támadásponton gátolja a baktérium sejtfal szintézisét-Lipid II-( a peptidoglican prekursora)-höz,  valamint a lipid III-hoz kötődéssel, ez utóbbi a sejtfal teichol- savának a prekurzora.  A Vancomycin hasonlóan működik-30 év után alakult ki rezisztencia.  Rövid, hatékony, mellékhatásoktól mentes kezelés. Teixobactin hatásmechanizmusa

22  A mikrobiológiai tenyésztés ideje 48-72 óra.  Nucleinsav amplifikációs teszt vírusok kimutatására: kanyaró-, mumpsz-, human metapneumonia vírus, rhinovírus, coronavírus, enterovírus, RSV-, adeno-, influenza-,West Nile-,rabies-, CMV-, HPV-, HSV vírusok. bakteriumok : N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp, C. difficile, Coxiella sp, Borrelia burgdorferi, Mycobacterium, Streptococcus A B C G csoport.  Ezen kórokozók kimutatása betegséget jelent.  A gyors detektálás lehetősége az empirikus AB kezelést megkönnyíti. Új diagnosztikus tesztek-molekuláris technikák alkalmazása az infektológiai diagnosztikában-a jövő

23  Pontos (mikrobiológiai) diagnózis-megfelelő indikáció- kórokozó által irányított kezelés.  Az empirikus és a célzott terápia különbségének ismerete.  Rövid ideig hatékony kezelés.  Pharmacodynamiás szempontok.  AB koncentráció az infekció helyén.  A beteg adottságai.  Költséghatékonyság. Alapelvek

24  Normal flóra tagjai esetén (pl. Pneumococcus, Staphylococcus sp.) a klinikai kép dönt.  Ha az egyébként steril helyekről izoláljuk (vér, mellüregi folyadék), egyértelmű.  Korábbi colonizáció ismerete a betegben.  MRSA bőrről, coagulase negatív St. epidermidis hemokultúrában ? Mit kezeljünk? Kolonizáló~kórokozó

25  1.Empirikus terápia  2. Célzott terápia (hatékonyabb és olcsóbb, rezisztencia viszonyok változása miatt törekedni kell rá!)  3. Antibiotikum profilaxis-célja az infekció megelőzése  4. Másodlagos profilaxis-az infekció relapsusának megelőzésére.  5. De-eskalációs kezelés  Az első választandó antibiotikum-optimális, célszerű terápia Az antibiotikum alkalmazás típusai

26  Hol van az infekció helye?  Mit adjunk? Epidemiológiai adatok (otthon szerzett pneumonia Q láz, tularemia)?  Milyen a beteg állapota ( immundeficiencia, diabetes, idős kor)?  Mikrobiológiai diagnozis jelentősége-az antibiotikum kezelés előtt-különösen, ha a diagnózis nem egyértelmű, vagy az antimikróbás kezelés várhatóan hosszú idejű (endocarditis). Az empirikus antimikrobiális kezelés

27  A beteg állapota, az infekció helye, a klinikus becslése a betegség kimenetelét illetően.  Valószínűsíthető kórokozó (infekció helye), a helyi rezisztencia viszonyok, a korábbi antibiotikum kezelés.  Kombináció, vagy monoterápia? kellő spektrumú legyen, ne legyen a kórokozó rezisztens vele szemben, legyen meg a szinergista kombináció lehetősége. Az empirikus kezelést befolyásoló tényezők

28  Azonnal empirikus antimikróbás kezelés életveszélyes infekciókban neutropenia, sepsis, meningitis,  Késleltetve- mikrobiológiai diagnosztika után- osteomyelitis, endocarditis, ahol hosszú idejű az AB kezelés. Időzítés

29  Az a legalacsonyabb koncentráció, ami éppen gátolja a mikroorganizmus növekedését.  Az érzékenység önmagában nem meghatározó-az infekció helye befolyásolja a választást. Ha szokatlan a lelet, a mikrobiológussal konzultálni kell. Minimális gátló koncentráció ( MIC) szerepe

30 1.Polimikróbás infekció, 2.Polirezisztens kórokozó, 3.Szöveti penetráció erősítése, 4.Immunhiányos állapot, 5.Életveszélyes állapot, nehezen eradikálható kórokozóval. Antibiotikum kombinációk

31  Ha a szerek szinergén hatást fejtenek ki ( Enterococcus sp. Penicillin+aminoglicosid)  Ha a kezelés rövidül a kombinációval: Streptococcus viridans endocarditis –  penicillin+gentamycin,  ceftriaxon+gentamycin 2 hét  vagy penicillin, ceftriaxon 4 hét A kombinációk alkalmazása a gyakorlatban

32  Pseudomonas aeruginosa lehetősége-Pseudomonasra is ható ß-laktam+fluoroquinolon vagy, ß-laktam + aminoglicosid.  Hasi infekciókban anaerobok- metronidazol+ceftriaxon vagy,  Fluoroquinolon+metronidazol- carbapenem?  Tuberculózis, HIV infekció-rezisztencia gyorsan kialakul, a terápiás lehetőségek limitaltak. Kritikus állapotú beteg nosocomiális infekcióval

33  Mikrobiológiai vizsgálat, szenzitivitás, (figyelembe véve az időfaktort).  Az érzékenységi mutatók figyelembe vételével módosulhat a kezelés.  A döntésünket befolyásolja a kezelésre adott válasz.  A kezelés időtartamát a klinikai lefolyás határozza meg (individualizálni kell). A deeskalációs kezelés elvei

34  Vese, illetve májfunckió  Életkor -idős korban a creatinin clearence-t (életkor és a testsúly) is figyelembe kell venni.  Genetikai variációk-HIV infekció esetén abacavir kezelés a HLA-B*5701 genetikai variánsban súlyos allergiás reakció- ARDS, anaphylaxia, bőrexanthema.  G6PD hiány dapson, nitrofurantoin, primaquin hemolízist okoz.  Cytochrome P450 rendszer vizsgálata antimikróbás szer használata előtt. (rifamed induktor, makrolid, azolok inhibitor). Az antimikróbás kezelés egyéb szempontjai

35  Terhesség  Allergia, intolerancia  Korábbi antibiotikum használat-3 hónappal korábban használt antibiotikum szelekciós nyomása alatt megjelenő újabb kórokozó rezisztens lehet a hasonló csoportba tartozó antibiotikummal szemben.  Parenterális, vagy orális készítmény. Klinikai stabilitás dönt. Jó bioavailabilitás jellemzi a fluoroquinolonokat, a Sumetrolimot ( HIV), a metronidazolt. Egyéb szempontok

36  Szem, pleura, CSF, prostata, csont, tályog. Fluroquinolonok magas koncentrációja prostatában, Moxilfoxacin nem alkalmas UTI kezelésére, de Levofloxacin, ciprofloxacin igen, Idegentestek jelenléte az infekció helyén+rifamed Tályog, lágyrész infekció clindamycin, moxifloxacin CSF 3.4. gen. cephalosprin, Csont :fluroroquinolon, clindamycin, Gyakoriság: cefriaxon, ertapenem, aminoglicosidok. Az infekció helye, az alkalmazás gyakorisága

37  Az Ab kezelés legyen rövid, de hatékony.  UTI-3 nap,  Otthon szerzett pneumonia 5 nap,  Lélegeztetett beteg 8 nap.  Hosszú ideig tartó kezelés: invazív gombainfekció endocarditis osteomyelitis Meghatározó a kezelésre adott válasz-láz, leukocytózis, képalkotó- radiológiai regresszió késik! Perzisztáló bakteremia jelentősége! ( endocarditis) Az antibiotikum kezelés időtartama

38  Beültetett implantátum: Ideiglenes ( iv. kanül, hólyagkatéter), végleges ( műbillentyű, protézisek)  Biofilm, polymer matrix képződik, ami az antimikróbás kezelés hatékonyságát rontja.  Ezen infekciók elhúzódó antibiotikus kezelése eredménytelen lehet, mellékhatások kialakulásához, rezisztens baktériumok megjelenéséhez vezethet. Staphylococcusok esetében biofilm képződéskor jó hatása van a rifamednek és a fluoroquinolonoknak. (műbillentyű, izületi protézisek).  Ha az implantátum eltávolítása nem lehetséges, suppressziv, hosszú idejű AB kezelés javasolt. Antibiotikum kezelés beültetett implantátumok, eszközök esetén

39  Sebészi-csökkenti a posztoperatív műtéti infekciókat.  Immundeficiensek-HIV/AIDS.  Kontaktok antimikróbás profilaxisa N. meningitidis, influenza  Endocarditis profilaxis.  Traumás sérülések: állatharapás, koponya sérülés Profilaktikus, vagy suppresszív antibiotikum kezelés

40  Direkt Allergia, Toxikus mellékhatás Gyógyszer interakció Terápiás kudarc  Indirekt Megváltozott bélflóra-emberben, állatban: Clostridium difficile, MDR, Környezeti hatás A gyermekkori antibiotikum fogyasztás és a gyermekkori elhízás, valamint az IBD között kapcsolat van. Az antimikróbás kezelés káros hatásai

41  Sebészi ellátás,  Corticosteroidok,  Granulocyta stimuláló,  Immunglobulin,  Probiotikumok. Az infekciók nem antimikróbás kezelése

42  Nincs indikáció : gyógyszer indukált láz, autoimmun betegség, tumorok.  Colonizáló baktérium kezelése,  Célzott kezelés halogatása a kórokozó ismeretében,  Profilaktikus kezelés meghosszabítása,  Kevés antimikróbás szer exscessív használata (fluoroquinolon, ampicillin rezisztens E. coli) Az antimikróbás kezelés kudarca

43  Direkt Allergia, Toxikus mellékhatás Gyógyszer interakció Terápiás kudarc  Indirekt Megváltozott bélflóra-emberben, állatban: Clostridium difficile, MDR, Környezeti hatás Az antimikróbás kezelés káros hatásai

44 1.Helyes diagnózis, 2.Helyes időzítés, 3.Megfelelő dózis, 4.A beteg adottságainak figyelembe vétele, 5.A legszűkebb hatékony spektrum a legrövidebb ideig, 6.„Switch” terápia 7.Nem antimikróbás lehetőségek alkalmazása (góctalanítás, vakcináció) A korrekt antimikróbás kezelés feltételei

45 Köszönöm a figyelmet!