Az atorvastatin kitüntetett helye a lipidcsökkentő terápiában

Az előadások a következő témára: "Az atorvastatin kitüntetett helye a lipidcsökkentő terápiában"— Előadás másolata:

1 Az atorvastatin kitüntetett helye a lipidcsökkentő terápiában
Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE, Szeged

2 Szérum koleszterin, mg/dL Szérum koleszterin, mg/dL
Nagyon régóta ismert összefüggések: a coronaria-betegség és az által okozott mortalitás gyakorisága a koleszterin-szinttel szoros összefüggésben van MRFIT (n=356,222)1 Framingham vizsgálat (n=5,209)2 16 14 12 10 8 6 4 2 ISZB mortalitás (1000 vizsgált személyben) ISZB incidencia (1000 vizsgált személyben) 100 150 200 250 300 <204 205–234 235–264 265–294 >295 Szérum koleszterin, mg/dL Szérum koleszterin, mg/dL ISZB = ischaemiás szívbetegség; MRFIT = Multiple Risk Factor Intervention Trial. 1. Stamler J et al. JAMA. 1986;256:2823–2828. 2. WP Castelli. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham Study. Am J Med, 1984;76:4–12. 2

3 INTERHEART: 9 befolyásolható rizikófaktor felelős az infarktusok 90%-áért - a magas lipidszint önmagában a legtöbb (50%) infarktusért felel! 52 országban betegben és kontrollban végzett felmérés, 4 éves utánkövetéssel 100 90 80 PAR=teljes populációs rizikó, az összes rizikófaktorra normalizálva 60 PAR (%) 50 INTERHEART is a large international study of myocardial infarction (MI) risk factors with 15,152 cases (patients) and 14,820 controls. It was conducted in 52 countries and includes every inhabited continent.1 The study objective was to determine the relation of smoking, history of hypertension or diabetes, waist/hip ratio, dietary patterns, physical activity, consumption of alcohol, blood apolipoproteins (Apo), and psychosocial factors to MI. Participants were followed for 4 years. Collectively these nine risk factors account for 90% of the risk for a first MI in both sexes and at all ages throughout the world. 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): Case-control study. Lancet. 2004;364: 40 36 33 20 18 20 14 12 10 7 Dohány Gyüm/ z.hiány Testedzés hiánya Alkohol Hyper- tonia Diabetes Hasi elhízás Psyho- socialis Lipid- acs.zavar Összes 9 rizikó- faktor Életmódbeli tényezők Yusuf S et al. Lancet. 2004;364:

4 Esemény előfordulásának valószínűsége 2 éven belül
Kardiovaszkuláris betegségek megelőzésének gyógyszeres lehetőségei: az előzőt is tartalmazó kiegészítésének hatásossága! Kezelés RRR Esemény előfordulásának valószínűsége 2 éven belül semmi - 8% Aspirin 25% 6% Béta-blokkolók (AMI után) 4,5% Lipidcsökkentő (régebbi gyógyszerek is) 30% 3% ACE-inhibitorok 2,3% Dohányzás feladása 50% RR csökkentés (10 Hgmm-rel) 15% Az evidenciák alapján a különböző gyógyszerek a fenti mértékben járulnak hozzá a CV rizikócsökkentéshez. Jelenlegi tudásunk szerint evidenciákkal rendelkezünk a CV védelem terén a thr. aggr. gátlók, béta blokkolók, ACE inhibitorok 25-25%-os rizikócsökkentő hatásáról. Kiemelendő az antilipidémiás kezelés 30%os rizikócsökkentő hatása és az egyéb tényezők (dohányzás, vérnyomáscsökkentés) szerepe. Yusuf S.: Two decades of progress in preventing vascular disease (Lancet, 360(9326): )

5 A zsíranyagcsere sematikus ábrázolása és gyógyszeres támadási pontjai
zsírszövet Nikotinsav - Szabad zsírsavak Fibrátok Nikotinsav Fibrátok - TG + Fibrátok VLDL + VLDL szintézis Epesavak epe Koleszterin IDL - HDL HMG-CoA felvétel + STATINOK Fibrátok LDL máj

6 A hepatikus koleszterin-bioszintézis sémája és a statinok elsődleges támadáspontja
HMG-CoA Statin gátlás A mevalonátból nem csak koleszterin keletkezik!  a pleiotropia egyik magyarázata Mevalonát Izopentenil pirofoszfát Thomson et al. JAMA. 289: * Prenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) serkentik a növekedést, a sejtintegritás fenntartását, csökkentik az apoptózist Farnezil pirofoszfát Geranilgeranil pirofoszfát Squalen Preniláció Preniláció Izoprenilált Fehérjék * Koleszterin Ubikinon

7 Az a statin-kezelés hatására elért koleszterin-szint és a coronaria események száma közötti összefüggés Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21. Másoglagos 25 4S - P prevenció Elsődleges 20 prevenció 4S - S Simvastatin LIPID - P 15 CARE - P Pravastatin Betegek coronaria-eseménnyel (%) HPS - P Lovastatin 10 LIPID - S WOSCOPS - P Atorvastatin CARE - S WOSCOPS - S HPS - S ASCOT - P * 5 S=statin kezelt ASCOT - S * AFCAPS - P A statinok bevezetése forradalmian átalakította az atherosclerosis kezelését, valamint a cardiovascularis események prevencióját. Számos placebóval kontrollált vizsgálat adatai szerint az LDL-C csökkentés mértéke és a klinikai haszon között világos, lineáris összefüggés mutatkozik.1 A lipidszintek és a CHD kockázatának csökkentésével, a statinok a morbiditás és a mortalitás csökkentésének a klinikai gyakorlat szempontjából leghatékonyabb eszközei közé tartoznak. Kastelein JJP. The future of best practice. Atherosclerosis. 1999; (Suppl 1):S17-S21. AFCAPS - S P=placebo kezelt LDL-C (mg/dL) 90 110 130 150 170 190 210 *5 évre extrapolált érték Baigent C et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment Lancet 2005;366:1267.: „A statinok adásával az LDL-koleszterin 1 mmol/l csökkentés határára 23%-kal csökkent a szívizominfarktus és koronária-halálozás, 17%-kal a stroke, 12%-kal az összmortalitás gyakorisága.”  „Minél kevesebb, annál jobb” koncepció bevezetése

8 Szív-ér rendszeri halálozás
Halálos infarktus és szélütés: a magyar status quo – van még mit tenni… Viszont a javulás nagymértékben a statinok bevezetésének köszönhető! Magyarország Első statin Szélesebb körű statin- használat EU-15 átlaga Szív-ér rendszeri halálozás (standardizált ráta / lakos) WHO Regional Office for Europe. European health for all database,

9 Statin terápia: történet
1985 Goldstein és Braun: LDL- receptor Nobel díj De az első – gombából kivont statin (mevastatin=ML-236B) – már 1976-ban! Endo A et al. ML- 236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. Journal of Antibiotics (Tokyo) 1976;29:1346–8. : Az első (természetes) statin (lovastatin) piacrakerülése világszerte 1994-től meghatározó megatrialek, angiográfiás, klinikai vizsgálatok, gyakorlati eredmények Új statin generációk a hatékonyság növelését célozva: Atorvastatin: az első teljesen szintetikus statin: 1985 Bruce Roth 18 év alatt több mint 100 millió beteg kezelésének követési adatai 2006-tól: Szigorodó célértékek és új irányok (pl. pitvarfibrilláció és plakk-regresszióra való törekvés) 2008: amerikai adatok szerint a Lipitor (=Sortis) a legnagyobb mennyiségben eladott gógyszer (forrás: N – 2+ NHC O CH CH3 F CH2 OH • Ca 2

10 Primer hatás: a koleszterin-csökkentés - mértéke különböző az egyes készítmények esetén Atorvastatin: kiemelkedő hatékonyság széles dózistartományban! A jelenleg forgalomban lévő készítmények azonos dózisának LDL-csökkentő képessége (%) Paragh György. Medical Digest – Orvostudományi Válogatás (2005/2) 6-10.

11 Tehát fontos: kezdő dózis hatékonysága – a 6-os szabály
Ofner P. HUN-REAL – Szakmai ajánlások és a magyarországi valóság a lipidkezelésben. Medical Digest – Orvostudományi Válogatás (2005/2) 3-5.

12 Korai prevenciós statin-viszgálatok bizonyították, hogy a „bármikor” megkezdett kezelés hatékony
Akut coronaria esemény Nincs a kórelőzményben ISZB Instabil ISZB Stabil ISZB 4 hó ISZB = ischaemiás szívbetegség AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS MIRACL atorvastatin CARE1/LIPID2 t = 0 3 hó 4S3 6 hó randomizálás: 24–96 óra randomizálás: CARE - 3–20 hónap LIPID - 3–36 hónap randomizálás: >6 hónap Primer prevenció Szekunder prevenció Utánkövetés időtartama: 15,0 év; 26,1 év; 35,4 év. Schwartz GG és mtsai. Am J Cardiol 1998;81:578–581.

13 Kumulatív Incidencia (%) Relatív rizikó csökkenés (P=0,0005)
Nagyon fontos primer prevenciós vizsgálat: nem magas koleszterin-szintű emberekben a kisdózisú atorvastatin hatékonysága: ASCOT lipidág(LLA) - Elsődleges végpont: Nem fatális MI és fatális coronaria-esemény előfordulása Évek 5.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Kumulatív Incidencia (%) 36% Relatív rizikó csökkenés (P=0,0005) atorvastatin 10 mg (n=5168) placebo (n=5137) Az LLA vizsgálatban kiderült, hogy ha az akár amlodipinnel, akár atenolollal normalizált vérnyomású betegeknek még 10 mg atorvastatint is adtak több mint 3 éven keresztül, akkor klinikailag és statisztikailag is nagyon jelentős, szignifikáns további kockázatcsökkenés jön létre a halmozott kockázatú hipertóniás betegek körében. Az ábrán az elsődleges végpontnak számító kombinált koszorúéresemények bekövetkeztének csökkenése látható, de hasonlóan szignifikáns eredmény született a stroke és számos más CV végpont tekintetében is. Az ábra a Kaplan-Meier féle regresszós és kumulatív eseményértékelést mutatja. A relatív kockázatcsökkenés mindig a kontrollhoz, azaz itt a placdebóhoz viszonyít. Ez a klinikai eredmény mint evidencia szerepel mind a SORTIS, mind a Caduet Alkalmazási előiratában, és azt az indikációt eredményezte,miszerint a két gyógyszer a CV események prevenciójára javasolt. Már 1 év múltán megjelent a különbség!  Kisdózisú atorvastatin korán (még ismert CV betegség nélküli egyénekben) kezdve is hatékony! Sever et al. Lancet. 2003;361: 11. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361: 12. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Please see the full prescribing information included with this slide set.

14 Bármilyen halálozás vagy major CV esemény (%) Utánkövetés (hónapok)
A hatékonyabb (magasabb statin-dózissal elért) LDL-C csökkentés javítja a betegek életkilátásait PROVE-IT TNT Bármilyen eredetű halálozás vagy major cardiovascularis esemény az összes, randomizációra került személyben Major cardiovascularis esemény minden randomizált személyben pravastatin 40 mg Median LDL-C csökkenés 10% Elért LDL-C 95 mg/dL Eseményráta 26.3% 30 0.15 atorvastatin 10 mg Átlagos LDL-C 101 mg/dL Eseményráta 10.9% 25 16% RR (p=0.005) 20 0.10 Major CV esemény (%) Bármilyen halálozás vagy major CV esemény (%) 15 atorvastatin 80 mg Median LDL-C csökkenés 42% Elért LDL-C 62 mg/dL Eseményráta 22.4% 22% RRR (p<0.001) 10 Az intenzív statinkezelés hatását mutatta meg a nemrég közölt PROVE-IT és TNT vizsgálat. A PROVE-IT1 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction ) vizsgálat megmutatta, hogy a szokásos, 40 mg pravastatinnal történő LDL-C csökkentéshez képest a 80 mg atorvastatinnal történő hatékonyabb LDL-C csökkentés a cardiovascularis események számának szignifikáns csökkenésével járt acut coronaria szindróma miatt hospitalizált betegekben. Így pl.: 16%-kal csökkent bármilyen eredetű halálozás vagy major kardiovaszkuláris esemény bekövetkeztének rizikója 25%-kal csökkent bármilyen eredetű halálozás, szívizom-infarktus vagy sürgős revaszkularizáció rizikója Az atorvastatin kedvezőbb hatása már korán, a kezelés első 30 napja alatt megmutatkozott, és mindegyik alcsoportban megfigyelhető volt. A TNT2 (Treating to new Targets) vizsgálatban koszorúérbeteget* randomizáltak 10 mg (n=5006) vagy 80 mg (n=4995) atorvastatinra, melyet akár 5 évig szedtek. 80 mg atorvastatin hatékonyabb volt, mint 10 mg atorvastatin, ennek eredményeképpen:- 22%-kal jobban csökkent a főbb kardiovaszkuláris események száma (p<0.001) [80 mg atorvastatint szedők közül 434-ben alakult ki esemény (8.7%), míg a 10mg atorvastatint szedők közül 548-ban (10.9%), ami a főbb kardiovaszkuláris események rizikójának 2.2%-os abszolút csökkenését jelentette. Ez 22%-os relatív rizikócsökkenést eredményezett (hazard ratio [HR], 0.78; 95% CI, ; p<0.001)] Az átlagos kezelt LDL-C szint 77 mg/dL (2.0 mmol/L) volt 80 mg atorvastatinnal, míg 10 mg-mal 101 mg/dL (2.6 mmol/L). (Átlagos kiindulási LDL-C randomizációkor 98 mg/dL és 97 mg/dL volt a 10 és a 80 mg atorvastatinnal kezelt csoportban). A 80 mg atorvastatinnal kezelt csoportban szignifikáns csökkenés volt a nem fatális szívizominfarktus, a fatális és nem fatális stroke, a főbb coronaria események, cerebrovascularis események, congestiv szívelégtelenség miatti hospitalizációk, bármilyen kardiovaszkuláris esemény és bármilyen coronaria esemény számában a 10 mg-mal kezelt csoporthoz képest. Hivatkozások Cannon C, Braunwald E, McCabe C et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004;350 (15): LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. N Engl J Med 2005;352:e-version. Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Engedéllyel idézve. 0.05 atorvastatin 80 mg Átlagos LDL-C 77 mg/dL Eseményráta 8.7% 5 3 18 21 24 27 30 6 9 12 15 3 4 5 6 1 2 Utánkövetés (hónapok) Évek . Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350: LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-pages

15 Statin-terápia alappillére az megfelelő effektivitás mellett az Adherencia Hosszútávú, meg nem szakított szedést jelent (a randomizált klinikai vizsgálatok általában csak 1 éves utánkövetést alkalmaztak) STEMI utáni adherencia: statinok esetében kiváltképp javítja a túlélést Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. Jama 2007; 297:

16 A megfelelő adherencia feltétele: a kedvező mellékhatás-profil (a statinok ritka, nem súlyos és reverzibilis mellékhatásokkal rendelkeznek) 1.2 Májenzim eltérések előfordulása atorvastatinnal végzett vizsgálatokban: A betegek több, mint 99%-ában nem fordult elő! 1.0 0.89 0.8 Betegek(%) 0.6 0.4 0.4 0.28 Incidence Of Hepatic Enzyme Abnormalities In Atorvastatin Trials Hepatic enzyme elevation and rhabdomyolysis, primary safety concerns with statins, rarely occur with currently available statins. In a summary report on safety in the first 44 atorvastatin trials sponsored by Pfizer, 0.5% of 9416 atorvastatin-treated patients had persistent alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) elevations that were 3 times the upper limit of normal, compared with 0.3% of placebo-treated patients. The rate of these enzyme elevations at the 10-mg (0.13%) and 20-mg (0.12%) atorvastatin doses was actually lower than the placebo rate (0.28%), as shown on this slide. 0.2 0.13 0.12 0.0 Placebo 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg (N = 1789) (N = 6093) (N = 2542) (N = 1983) (N = 3131) Newman et al. Am J Cardiol ;92:670. Waters et al. alapján Am J Cardiol ;96(suppl):69F.

17 Célértékekre történő kezelés: Sok nehézségbe ütközik először is nagyon alacsonyak lettek…
„Van jó hírem az Ön számára: A koleszterin-szintje nem emelkedett, de időközben a tudomány állása változott…”

18 Szekunder és Primer prevenció: mindenütt nagyon alacsony célértékek lettek

19 A statinok bizonyították kiemelkedő hatékonyságukat a prevencióban DE: Magyarországon elmarad a statin-kezelési gyakorisága pl. Csehországhoz képest is

20 És a célértéket nehéz elérni… Több magyar felmérés is ezt mutatta

21 Nem mindegy milyen hatékonyságú statinnal kezdünk: A betegek egy része dózisemelés után sem éri el az LDL-C célértéket 100 Atorvastatin 10–80 mg 80 Simvastatin 10–40 mg Lovastatin 20–80 mg Betegek, akik elérték az LDL-C célértéket(%) Fluvastatin 20–80 mg 60 Pravastatin 10–40 mg 40 Ezek az adatok az ACCESS vizsgálatból származnak, amelynek során minden beteget a maximális adagra titráltak fel egy év alatt. Az eredményekből kiderült, hogy még az atorvastatin maximális adagjával is csak a betegek 70%-a érte el a célértéket, és simvastatinnal ez az arány még alacsonyabb volt. Ez a vizsgálat megerősítette azt, hogy még egy az atorvastatinhoz hasonló hatékony statin maximális adagja esetén is van lehetőség az eredmények javítására. CHD beteglétszám: Statin n n (%) LDL célértéken Atorvastatin (72.0) Simvastatin (51.5) Lovastatin (43.7) Fluvastatin (30.1) Pravastatin (24.7) Hivatkozások 1. Ballantyne CM et al. Correlation of non-high-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B: effect of 5 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on non-high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2001;88:265–269 20 ACCESS Study 54 hét után, n=2543 CHD betegek Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2001;88:265–269

22 Értjük: nagyon alacsonyra kell levinni a koleszterin-szintet… De a mindennapos gyakorlatban hogyan tudjuk ezt elérni??? Nagyon hasznos gyakorlati útmutató: Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10. „Egyszeri titrálás”: Az adott (rizikókategóriába eső) betegre/egyénre szabottan kell gondolkodni (primer vs. szek. prevenció) Mennyi a kiindulási koleszterinérték? Megfelelő statin megfelelő dózisával kezdjük a terápiát!

23 Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.
Az igazából hasznos gyakorlati tanács: az atorvastatin kezdő terápia a legtöbb esetben megfelelő! Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.

24 Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.
A célértékre való kezelést elősegítő gyakorlati tanács: hol és mikor van helye kombinációs kezelésnek? atorvastatin! Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.

25 Az atorvastatin terápia máig elért klinikai eredményei - Összefoglalás
A lipid teória döntő bizonyítékai az intervenciós vizsgálatokban valamennyi koleszterinszint mellett  CV morbiditas és mortalitás csökkenése, kockázat csökkenés %  összmortalitás csökkenése  stroke-prevenció  atherosclerosis progressziójának gátlása  kedvező mellékhatás-profil (nagy dózis esetén is) Elsődleges és másodlagos prevencióban egyaránt

26 Köszönöm a figyelmet!