Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban

Az előadások a következő témára: "Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban"— Előadás másolata:

1 Sztatinok a kardiovaszkuláris prevencióban
Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE, Szeged

2 Vázlat Epidemiológia – sztatinok bevezetése
Koleszterin anyagcsere – sztatinok támadáspontja Különböző sztatinok hatáserőssége, pleiotropia Prevenció: fogalma, új magyar vezérfonal Nagyobb vizsgálatok áttekintése, szigorodó célértékek Különleges elképzelés: „fire and forget” Új irányvonal: regressziót célzó kezelés Mellékhatások Célértékek elérése: elégtelen populációs siker  új lipidterápiás útmutató

3 Magyarország lakosságának egészségi állapota
Születéskor várható átlagos élettartam: férfiak: 68 év (EU 75 év!) nők: 76 év (EU 81 év!) Vezető halálokok: 1. keringési rendszer megbetegedései 54% 2. daganatos betegségek 27% 3. külső okok miatti 8% 4. emésztőrendszeri betegségek 7% 5. légzőrendszeri betegségek 4% 7 év 5 év KSH, 2002.

4 Szérum koleszterin, mg/dL Szérum koleszterin, mg/dL
Nagyon régóta ismert összefüggések: a coronaria-betegség és az által okozott mortalitás gyakorisága a koleszterin-szinttel szoros összefüggésben van MRFIT (n=356,222)1 Framingham vizsgálat (n=5,209)2 16 14 12 10 8 6 4 2 ISZB mortalitás (1000 vizsgált személyben) ISZB incidencia (1000 vizsgált személyben) 100 150 200 250 300 <204 205–234 235–264 265–294 >295 Szérum koleszterin, mg/dL Szérum koleszterin, mg/dL ISZB = ischaemiás szívbetegség; MRFIT = Multiple Risk Factor Intervention Trial. 1. Stamler J et al. JAMA. 1986;256:2823–2828. 2. WP Castelli. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham Study. Am J Med, 1984;76:4–12. 4

5 Atherogenesis modern („egyesítő”) szemlélete: a folyamat fő „triggere” az oxidált LDL felhalmozódása
Chronic endothelial injury, inflammation, and oxidative stress are central to the development of atherosclerosis. Endothelial injury results from a variety of factors including tobacco use, hypercholesterolemia, interventional therapies with angioplasty or coronary stents, and from ulceration or fissuring of atherosclerotic plaques. At sites of endothelial injury, production of endothelial-derived substances (nitric oxide [NO], tissue plasminogen activator [tPA], and prostacyclin [PGI2]) is decreased, creating a prothrombotic environment characterized by increased platelet and leukocyte adhesion, increased permeability to plasma lipoproteins, myointimal hyperplasia, and vasoconstriction. Ulceration or fissuring of the atherosclerotic plaque results from degradation of collagen matrix in the fibrous cap by metalloproteases released from macrophages. Exposure of the subendothelium after plaque ulceration or fissuring leads to platelet adhesion and aggregation and local accumulation of largely platelet-derived mediators (thromboxane A2, serotonin, adenosine diphosphate [ADP], thrombin, platelet activating factor [PAF], oxygen-derived free radicals, tissue factor, and endothelin) that promote thrombus growth, fibroproliferation, and vasoconstriction. LDL indicates low-density lipoprotein. Lefkowitz and Willerson, JAMA. 2001;285:

6 Az oxidált LDL patobiokémiai hatásai az atherosclerosis pathogenesisében
oxLDL= oxidált LDL; LPC=lizofoszfatidilkolin; ADMA=asszimet-rikus dimetil L-arginin; eNOS=endoteliális nitrogén-oxid szintetáz; LPR=lipid peroxide radical Galle J. et al. Atherosclerosis. 2006; 185: alapján módosítva

7 INTERHEART: 9 befolyásolható rizikófaktor felelős az infarktusok 90%-áért - a magas lipidszint önmagában a legtöbb (50%) infarktusért felel! 52 országban betegben és kontrollban végzett felmérés, 4 éves utánkövetéssel 100 90 80 PAR=teljes populációs rizikó, az összes rizikófaktorra normalizálva 60 PAR (%) 50 INTERHEART is a large international study of myocardial infarction (MI) risk factors with 15,152 cases (patients) and 14,820 controls. It was conducted in 52 countries and includes every inhabited continent.1 The study objective was to determine the relation of smoking, history of hypertension or diabetes, waist/hip ratio, dietary patterns, physical activity, consumption of alcohol, blood apolipoproteins (Apo), and psychosocial factors to MI. Participants were followed for 4 years. Collectively these nine risk factors account for 90% of the risk for a first MI in both sexes and at all ages throughout the world. 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): Case- control study. Lancet. 2004;364: 40 36 33 20 18 20 14 12 10 7 Dohány Gyüm/ z.hiány Testedzés hiánya Alkohol Hyper- tonia Diabetes Hasi elhízás Psyho- socialis Lipid- acs.zavar Összes 9 rizikó- faktor Életmódbeli tényezők Yusuf S et al. Lancet. 2004;364:

8 Szív-érrendszeri halálozás
Halálos infarktus és szélütés: a magyar status quo Azért van egy kis javulás… Magyarország Első sztatin Szélesebb körű sztatin- használat EU-15 átlaga Szív-érrendszeri halálozás (standardizált ráta / lakos) WHO Regional Office for Europe. European health for all database,

9 A zsíranyagcsere sematikus ábrázolása és gyógyszeres támadási pontjai
zsírszövet Nikotinsav - Szabad zsírsavak Fibrátok Nikotinsav Fibrátok - TG + Fibrátok VLDL + VLDL szintézis Epesavak epe Koleszterin IDL - HDL HMG-CoA felvétel + STATINOK Fibrátok LDL máj

10 Most fókusz a sztatin terápián: történeti fonal
1985 Goldstein és Braun: LDL- receptor Nobel díj De az első – gombából kivont sztatin (mevastatin=ML-236B) – már 1976-ban! Endo A et al. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. Journal of Antibiotics (Tokyo) 1976;29:1346–8. : Az első (természetes) sztatin (lovastatin) piacra kerülése világszerte 1994-től meghatározó megatrialek, angiográfiás, klinikai vizsgálatok, gyakorlati eredmények Új sztatin generációk a hatékonyság növelését célozva 18 év alatt több mint 100 millió beteg kezelésének követési adatai 2006-tól: Új irányok (pl. szigorodó célértékek vagy aorta stenosisban, pitvarfibrillációban) és lehetőségek (pl. plakk-regresszióra való törekvés)

11 A mevalonátból nem csak koleszterin keletkezik!
A hepatikus koleszterin-bioszintézis sémája és a sztatinok elsődleges támadáspontja HMG-CoA A mevalonátból nem csak koleszterin keletkezik! Sztatin gátlás Mevalonát Izopentenil pirofoszfát Thomson et al. JAMA. 289: * Prenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) serkentik a növekedést, a sejtintegritás fenntartását, csökkentik az apoptózist Farnezil pirofoszfát Geranilgeranil pirofoszfát Squalen Preniláció Preniláció Izoprenilált Fehérjék * Koleszterin Ubikinon

12 Primer hatás: a koleszterin-csökkentés - mértéke különböző az egyes készítmények esetén Atorvastatin: kiemelkedő hatékonyság széles dózistartományban! A jelenleg forgalomban lévő készítmények azonos dózisának LDL-csökkentő képessége (%) Paragh György. Medical Digest – Orvostudományi Válogatás (2005/2) 6-10.

13 A sztatinok pleiotrop hatásai Plakk ruptúra valószínűsége 
 koaguláció  Vérlemezke aktiváció  Endothelialis progenitor sejtek  Endothel funkció  NO bioaktivitás  Hatások a collagen szintézisen Pleiotropic effects of statins on the vessel wall The mevalonate pathway is involved in activating numerous enzyme systems. Therefore, inhibition of HMG-CoA reductase has implications beyond reduction in cholesterol synthesis. A number of cholesterol-independent (pleiotropic) effects have been demonstrated in clinical and experimental studies. Accumulating evidence suggests that some of the pleiotropic effects may be contributing to the mechanism of benefit in clinical outcome trials of statins. Statinok  matrix metalloproteinázok  AT1 receptor  Macrophagok  érfali símaizom proliferáció  Gyulladás  Immunomoduláció  Endothelin Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

14 Sztatin pleitropiás hatások molekuláris háttere és következményei
HMG-CoA hatás - hepatikus és - vaszkuláris sejtekben fehérjék prenylációja csökken: isoprenoidok szerepe a gyulladásos sejtes mechanizmusokban csökken (aktivált macrophagok, thrombocyták, adhesiós molekulák) (Schwartz 2005) Következmények: Vaszkuláris gyulladás csökkentése (CRP, cytokinek, adhéziós ligandok) NO termelés és endothel funkció javítása Prothrombotikus állapot csökkenése Plakk-stabilizálás (lipidkivonás, sejtes infiltráció csökkenése, matrix, fibrin, stb.)

15 Bizonyítékok a pleiotropiás hatásokra
Sztatin-terápia hatékonysága stroke prevencióban (mely önmagában nem függ az LDL-szinttől) Korán fellépő vaszkuláris és klinikai haszon (acut coronaria syndromában végzett vizsgálatok mutatják, lásd köv. dia vagy FMD korai javulása – O’Driscoll et al. Circulation 1997;95: ). Azonos LDL-csökkentés mellett endothel-funkció (FMD) javulása csak a sztatin- kezeléssel jött létre (ezetimibbel szemben) Landmesser U. et al. Circulation 2005;111: A klinikai haszon is nagyobb, mint egyedül az LDL csökkentésétől várható lenne (Halcox JPJ et al. Circulation 2004;109;II ) Különböző sztatinok hatása a gyulladásos markerekre (pl. CRP) jól tükrözi a molekula LDL-csökkentő hatékonyságát és dózisösszefüggés is kimutatott (Jialal I et al. Hypertension. 2004;44(1):6-11. és van de Ree MA et al. Atherosclerosis 2003:166; ) Kettős cél a sztatin-kezeléssel: LDL célérték elérése + CRP csökkentés

16 Atorvastatin akut gyulladáscsökkentő hatása (Macin Am Heart J 2005 alapján) Discharge (3-4) ill. 30 nappal a terápia megkezdése után

17 Mi a feladatunk: Kardiovaszkuláris prevenció Definíció Elsődleges: - „lakossági” (vagy ún. primordiális) megelőzés: hogy egészségesek maradjunk („luxemburgi deklaráció”) - a nagy kockázatú (rizikófaktorokkal rendelkező) emberek, hogy ne alakuljon ki a betegség Másodlagos: az ismert betegség (újabb) szövődményeinek megelőzése Forrás: A cardiovascularis betegség megelőzése a napi orvosi gyakorlatban, Kardiológiai Szakmai Kollégium, írták: Czuriga István, Kancz Sándor, Karlócai Kristóf (mcs-vezető), Zámolyi Károly, Kardiológiai Útmutató o., március

18 Ne felejtsük el… A prevenció nem csak a megvehető gyógyszeres terápiából áll: az életmód-változtatás elsődleges “An ounce of prevention is worth a pound of cure” Henry De Bracton, 1240 The value of primary prevention was known to mankind for many centuries. Unfortunately, even today its benefits are not always recognized due to preoccupation with high tech modern medicine. “An ounce of prevention is worth a pound of cure” Henry de Bracton 1240

19 Primer, szekunder és „tercier prevenció” prevenció kezdete
„Szív és Érrendszeri Betegségek Megelőzésének és Gyógyításának Nemzeti Programja” Dr. Vályi Péter ábrája, osztályvezető, Népegészségügyi Fõosztály, EüM

20 „Luxemburgi deklaráció” (2005)  Európai új kardiovaszkuláris prevenciós vezérfonal eleme: primordiális prevenció„hogy egészségesek maradjunk”

21 Hazai primer és szekunder kardio(cerebro)vaszkuláris prevenciós útmutató

22 Újdonság: fiatalabb korosztály pontosabb rizikóbecslése

23

24 PRIMER PREVENCIÓ: itt is alacsonyabb célértékek lettek

25 Egyik bizonyíték: Fajok, embercsoportok összkoleszterinszintje
Egy kis kitérő: És nem lett túl alacsonyra téve a normál koleszterin-szint alsó határa? Egyik bizonyíték: Fajok, embercsoportok összkoleszterinszintje Átlagos összkoleszterinszint (mg/dL) 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Wild Primates: Hunter-Gatherer Humans: Hazda Inuit IKung Pygmy San Baboon Howler Monkey Night Monkey Wild Mammals: Horse Boar Peccary Black Rhinoceros African Elephant Modern Human: Infant Adult American O’Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6 Másik bizonyíték: a nagy kontrollált klinikai vizsgálatokban a „normális alá” kezelt koleszterin-szint tovább csökkentette az adverz események számát

26 Egy kis kitérő: A primer prevenció kétféle megközelítési módja
Vagy kiszűrjük a magas rizikójúakat (és csak azokat kezeljük) Vagy a teljes populáció rizikóját csökkentjük pl. gyógyszeres intervencióval A szisztolés vérnyomás esetén bemutatva, Tunstall-Pedoe, H. et al. BMJ 2006;332: alapján

27 Ennek analógiájára kialakult elképzelés: „Fire and forget”
Skót szakértők kiszámolták, hogy költséghatékony: „Egyszeri titrálás” koncepciójának követése: rögtön hatékony sztatinnal kezdjük a kezelést

28 A legfontosabb, kemény végpontú sztatin-vizsgálatok
Gyógyszer Cor.esemény csökk. Primer prevenció AFCAPS/TexCAPS Lovastatin –40%* WOSCOPS Pravastatin –31%* Secunder prevenció 4S Simvastatin –34%* CARE –24%* LIPID HPS -24%* ACS MIRACL Atorvastatin –26%** AVERT –36%** * Nem fatális MI vagy ISZB eredetű halál; ** coronaria esemény Downs JR et al. JAMA 1998;279: | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333: | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344: | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335: | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339: | Schwartz GG et al. JAMA 2001;285: | Pitt B et al. N Engl J Med 1999;341:70-76.

29 Relatív rizikó csökkenés (P=0,0005) Kumulatív Incidencia (%)
Egy másik fontos vizsgálat: nem magas koleszterin-szintű emberekben a kisdózisú atorvastatin hatékonysága: ASCOT lipidág(LLA) - Elsődleges végpont: Nem fatális MI és fatális coronaria-esemény előfordulása 3.0 atorvastatin 10 mg (n=5168) placebo (n=5137) 36% Relatív rizikó csökkenés (P=0,0005) 2.0 Az LLA vizsgálatban kiderült, hogy ha az akár amlodipinnel, akár atenolollal normalizált vérnyomású betegeknek még 10 mg atorvastatint is adtak több mint 3 éven keresztül, akkor klinikailag és statisztikailag is nagyon jelentős, szignifikáns további kockázatcsökkenés jön létre a halmozott kockázatú hipertóniás betegek körében. Az ábrán az elsődleges végpontnak számító kombinált koszorúéresemények bekövetkeztének csökkenése látható, de hasonlóan szignifikáns eredmény született a stroke és számos más CV végpont tekintetében is. Az ábra a Kaplan-Meier féle regresszós és kumulatív eseményértékelést mutatja. A relatív kockázatcsökkenés mindig a kontrollhoz, azaz itt a placdebóhoz viszonyít. Ez a klinikai eredmény mint evidencia szerepel mind a SORTIS, mind a Caduet Alkalmazási előiratában, és azt az indikációt eredményezte,miszerint a két gyógyszer a CV események prevenciójára javasolt. Kumulatív Incidencia (%) 1.0 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 5.0 Évek Sever et al. Lancet. 2003;361: 11. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361: 12. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Please see the full prescribing information included with this slide set.

30 A sztatin-kezelés hatása a coronaria eseményekre
Másodlagos 25 4S - P prevenció Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21. Elsődleges 20 prevenció 4S - S Simvastatin LIPID - P 15 CARE - P Pravastatin Betegek coronaria-eseménnyel (%) HPS - P Lovastatin 10 LIPID - S WOSCOPS - P Atorvastatin CARE - S WOSCOPS - S HPS - S ASCOT - P * 5 S=sztatin kezelt ASCOT - S * AFCAPS - P AFCAPS - S P=placebo kezelt LDL-C (mg/dL) 90 110 130 150 170 190 210 *5 évre extrapolált érték A statinok bevezetése forradalmian átalakította az atherosclerosis kezelését, valamint a cardiovascularis események prevencióját. Számos placebóval kontrollált vizsgálat adatai szerint az LDL-C csökkentés mértéke és a klinikai haszon között világos, lineáris összefüggés mutatkozik.1 A lipidszintek és a CHD kockázatának csökkentésével, a statinok a morbiditás és a mortalitás csökkentésének a klinikai gyakorlat szempontjából leghatékonyabb eszközei közé tartoznak. Kastelein JJP. The future of best practice. Atherosclerosis. 1999; (Suppl 1):S17-S21. Baigent C et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment Lancet 2005;366:1267.: „A sztatinok adásával az LDL-koleszterin 1 mmol/l csökkentés határára 23%-kal csökkent a szívizominfarktus és koronária-halálozás, 17%-kal a stroke, 12%-kal az összmortalitás gyakorisága.”  „Minél kevesebb, annál jobb” koncepció bevezetése

31 Prevenciós sztatin kezelés időbeli spektruma
Akut coronaria esemény Nincs a kórelőzményben CAD Instabil CAD Stabil CAD 4 hó AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS MIRACL CARE1/LIPID2 t = 0 3 hó 4S3 6 hó randomizálás: 24–96 óra randomizálás: CARE - 3–20 hónap LIPID - 3–36 hónap randomizálás: >6 hónap Primer prevenció Szekunder prevenció Utánkövetés időtartama: 15,0 év; 26,1 év; 35,4 év. Schwartz GG és mtsai. Am J Cardiol 1998;81:578–581.

32 HPS vizsgálat különleges tanulsága: a sztatin alkalmazása a kiindulási koleszterin-szinttől függetlenül (normális esetén is!) csökkentette a vaszkuláris adverz eseményeket

33 A sztatin terápia máig elért klinikai eredményei - Összefoglalás
A lipid teória döntő bizonyítékai a sztatin intervenciós vizsgálatokban (lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin) valamennyi koleszterinszint mellett  CV morbiditás és mortalitás csökkenése, kockázat csökkenés %  összmortalitás csökkenése  progressziógátlás és regresszió is Elsődleges és másodlagos prevencióban egyaránt

34 Sztatin-terápia alappillére a megfelelő effektivitás mellett az Adherencia (az, hogy hosszútávú, meg nem szakított szedésük fontos, korábban nem lett megfelelően bizonyítva - a randomizált klinikai vizsgálatok általában 1 éves utánkövetést alkalmaztak) STEMI utáni adherencia: sztatinok esetében kiváltképp javítja a túlélést Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. Jama 2007; 297:

35 A megfelelő adherencia feltétele: a modern sztatinok ritka, nem súlyos és reverzibilis mellékhatásokkal rendelkeznek, pl.: 1,2 Májenzim eltérések előfordulása atorvastatinnal végzett vizsgálatokban: A betegek több, mint 99 %-ában nem fordult elő! 1,0 0,89 0,8 Betegek(%) 0,6 0,4 0,4 0,28 0,2 0,13 0,12 Incidence Of Hepatic Enzyme Abnormalities In Atorvastatin Trials Hepatic enzyme elevation and rhabdomyolysis, primary safety concerns with statins, rarely occur with currently available statins. In a summary report on safety in the first 44 atorvastatin trials sponsored by Pfizer, 0.5% of 9416 atorvastatin-treated patients had persistent alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) elevations that were 3 times the upper limit of normal, compared with 0.3% of placebo-treated patients. The rate of these enzyme elevations at the 10-mg (0.13%) and 20-mg (0.12%) atorvastatin doses was actually lower than the placebo rate (0.28%), as shown on this slide. 0,0 Placebo 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg (N = 1789) (N = 6093) (N = 2542) (N = 1983) (N = 3131) Newman et al. Am J Cardiol ;92:670. Reproduced from Waters. Am J Cardiol ;96(suppl):69F, with permission.

36 Célértékek elérése… „Jó hírem van az Ön számára: A koleszterin-szintje nem emelkedett, de időközben változott a tudomány állása …”

37 Szekunder és Primer prevenció: mindenütt nagyon alacsony célértékek lettek

38 A sztatinok bizonyították kiemelkedő hatékonyságukat a prevencióban DE: Magyarországon elmarad a sztatin kezelési gyakorisága pl. Csehországhoz képest is

39 És a célértéket nehéz elérni… Több magyar felmérés is ezt mutatta
Meg kell jegyezni, hogy a sztatin dózisduplázásának „6-os szabálya” Nem teljesen igaz: 6%-nál nagyobb effektivitás-emelkedést lehet elérni

40 Értjük: nagyon alacsonyra kell levinni a koleszterin-szintet… De a mindennapos gyakorlatban hogyan tudjuk ezt elérni??? Nagyon hasznos gyakorlati útmutató: Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10. „Egyszeri titrálás”: Az adott (rizikókategóriába eső) betegre/egyénre szabottan kell gondolkodni (primer vs. szekunder prevenció) Mennyi a kiindulási koleszterin-érték? Megfelelő sztatin megfelelő dózisával kezdjük a terápiát!

41 Az igazából hasznos gyakorlati tanács:
Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.

42 Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.
A célértékre való kezelést elősegítő gyakorlati tanács: hol és mikor van helye kombinációs kezelésnek? Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.

43 Új eredmény: a coronaria atherosclerosis progressziójának megállítása Paradigma-váltás!

44 Atherosclerosis: Progresszív folyamat
Az atherosclerosisnak – amely a legtöbb cardiovascularis betegséget előidézi – három jól elkülönülő fázisa van: – A folyamat kezdete – amely alatt a lipidek lerakódnak az érfalban – Progresszió – amely alatt a gyulladás az érfalon belül fokozódik, elkezdődik a plakk kialakulása az intimában. – Klinikai betegség – amikor a szűkület vagy az instabil plakk ruptúrája miatt komplikációk lépnek fel, amelyek myocardialis infarctushoz (MI), stroke-hoz vagy halálhoz vezetnek.1 1. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104: I. fázis: Folyamat kezdete II. fázis: Progresszió III. fázis: Szövődmény A betegség progressziója

45 IVUS-szal vizsgálhatók az atherosclerosis stádiumai, mértéke

46 De mi is az az IVUS (intravascular ultrasound) ?

47 REVERSAL és ASTEROID: IVUS
Elsődleges végpont: a teljes atheroma tömeg változása intravascularis ultrahanggal mérve Atheroma terület = (EEM terület) ─ (Lumen terület) A REVERSAL vizsgálat az első olyan nagyméretű tanulmány, amely két aktív lipidcsökkentő gyógyszer coronaria artériák atherosclerosisára kifejtett hatását hasonlítja össze. A REVERSAL vizsgálat elsődleges célja az erélyes lipidcsökkentő (atorvastatin, 80 mg/nap) és a mérsékelt lipidcsökkentő (pravastatin, 40 mg/nap) kezelések összehasonlítása volt. A teljes atheroma térfogatban bekövetkező változást a coronaria artériák intravascularis ultrahangos vizsgálatával határozták meg a CHD-ben szenvedő betegekben.

48 Az atherosclerosis progressziójának megállítása !
REVERSAL: a teljes atheroma volumen változása Randomizált kezelés: pravastatin (napi 40 mg) vagy atorvastatin (napi 80 mg) 18 hónapig 654 betegben 3.5 6 2 Progression (P=.001) Progression Progression 3 (P=.01) (P<.001) 2.7 4.4 1.6 2.5 4 1.5 2 1.5 Percent Change In Atheroma Volume (%) Nominal Change In Atheroma Volume (mm3) P=.02 Nominal Change In Percent Atheroma Volume (%) 2 P=.02 1 P<.001 1 0.5 -0.4 -0.9 0.5 No Change (P=.18) -0.5 No Change 0.2 REVERSAL: Changes In Atheroma Volume Using IVUS This slide summarizes results for the primary and secondary efficacy parameters in REVERSAL. Comparing the 2 treatment regimens, the progression rate was significantly lower in the intensive lipid-lowering arm (P values ranging from .02 to .0002). The primary end point was percent change in atheroma volume, which was positive (+2.7%) in the moderate lipid-lowering cohort, indicating net progression (P=.001 compared with baseline). In the intensive arm, the change was negative (‑0.4%), showing no disease progression (P=.98 compared with baseline) (Left). Randomized subjects who achieved their LDL-cholesterol goal with atorvastatin 80 mg (mean LDL cholesterol = 68 mg/dL) showed no significant change from baseline in atheroma volume, but a tendency toward regression (‑0.9%). Additionally, there appeared to be differences in the degree of atheroma burden between treatments when adjusted for achieved LDL cholesterol, suggesting mechanisms other than cholesterol reduction. Similar differences were observed for secondary efficacy parameters, including nominal change in atheroma volume (Middle) and nominal change in percent atheroma volume (Right). (P=.98) No Change -1 (P=.72) -2 Nissen et al. JAMA ;291: Nissen SE. Am J Cardiol ;96(suppl):61F Atorvastatin Pravastatin Az atherosclerosis progressziójának megállítása ! Fontos: legalább 50%-os LDL-C szint csökkenés volt szükséges a progresszió megállításához.

49 REVERSAL eredménye 2004-ben: paradigma-váltást hozott a kardiológiai prevenciós szemléletben: az atherosclerosis progresszióját meg lehet állítani! De volt már korábbi vizsgálat is atorvastatinnal: ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome) Klinikai tanulmány akut koronária szindrómában szenvedő betegekben a korai atorvasztatin kezelés plakk volumenre gyakorolt hatásának kimutatására sorozatos IVUS vizsgálattal atorvastatin 20 mg/nap (n=35) vagy kontroll (n=35) csoport PCI után IVUS kezdetben és 6 hónap múlva Okazaki S et al. Circulation. 2004;31;110:1061-8

50 Példa az aktív (atorvastatin) kezelés hatására a kontrollhoz képest
6-hónapos utánkövetés kiinduláskor Atorvastatin: regresszió Kontroll: progresszió Figure. Mean percent change in cholesterol and IVUS profile during 6-month follow-up. Significant reduction in plaque volume by atorvastatin administration is observed, with concurrent significant increase in lumen volume. In contrast, increase in plaque volume is observed in control subjects, with significant decrease in lumen volume.

51 A kérdés azonban még felmerül: a plakk-regresszió bekövetkezte együtt jár a kardiovaszkuláris kockázat csökkenésével?? (a REVERSAL és ASTEROID-ban másodlagos végpont sem volt a CV események megelőzése. Nem erre a célra végzett vizsgálatok voltak…)

52 Ehhez újra vissza kell menni az angiographiás vizsgálatokhoz
Angiographiás vizsgálatok metaanalízise Thompson GR. Atherosclerosis 1997;131:1-5.

53 És a klinikum… IGEN: minden 1%-os DS-csökkenés a coronaria- események 20 %-os csökkenésével jár!

54 Összefoglalás helyett ismétlés: Az igazából hasznos gyakorlati tanács…
Császár Albert és mtsai Kardiológus 2008/1; 5-10.

55 Köszönöm a figyelmet!