A kalcimimetikum szerepe a hemodializáltak sHPT kezelésében

Az előadások a következő témára: "A kalcimimetikum szerepe a hemodializáltak sHPT kezelésében"— Előadás másolata:

1 A kalcimimetikum szerepe a hemodializáltak sHPT kezelésében
Dr. Csiky Botond egyetemi docens / orvos-igazgató FMC Dialízis Centrum, Pécs Pécsi Tudományegyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum

2 A kalcimimetikum szerepe a hemodializáltak sHPT kezelésében
Az előadás az Amgen megbízásából készült. A kalcimimetikum szerepe a hemodializáltak sHPT kezelésében Key Point: • This section of the presentation provides a brief overview on secondary HPT, including: (a) secondary HPT as an integral component of chronic kidney disease-metabolic bone disorder (CKD-MBD), (b) potential consequences of secondary HPT, (c) association between the progression of chronic kidney disease (CKD) and changes intact parathyroid hormone (iPTH) levels, and (d) costs associated with secondary HPT. Dr. Csiky Botond FMC Dialízis Centrum, Pécs PTE II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, Pécs

3 Vázlat A secunder hyperparathyreoidismus (sHPT) áttekintése
A secunder HPT hatása a csont és ásványianyag háztartásra Laboratóriumi eltérések Csonttörés Parathyreoidectomia A secunder HPT cardiovascularis hatásai Calcificatio és bal kamra hypertrophia Halálozás Key Points: This slide deck is divided into three primary hyperlinked sections: Overview on secondary hyperparathyroidism (HPT) Bone and mineral consequences of secondary HPT Cardiovascular consequences of secondary HPT A secunder HPT következménye: EVOLVE

4 A secunder HPT áttekintése
Key Point: • This section of the presentation provides a brief overview on secondary HPT, including: (a) secondary HPT as an integral component of chronic kidney disease-metabolic bone disorder (CKD-MBD), (b) potential consequences of secondary HPT, (c) association between the progression of chronic kidney disease (CKD) and changes intact parathyroid hormone (iPTH) levels, and (d) costs associated with secondary HPT.

5 A secunder HPT a Krónikus Veseelégtelenség- Csont- és Ásványanyag Zavar (CKD-MBD) része
Abnormális csont morfológia Turnover Mineralizáció Tömeg Hosszanti növekedés Erő Vascularis calcificatio Szöveti calcificatio Érfali merevség (stiffness) Emelkedett PTH Foszfor FGF-23 Alkalikus foszfatáz Csökkent 1,25(OH)2D3 Kalcium Secunder HPT Csont betegség Calcificatio Laboratóriumi eltérések Key Point: • Secondary HPT is an integral component of CKD-MBD and, if left unchecked, leads to a worsening of laboratory abnormalities, parathyroid hyperplasia, bone disease, and calcification.1 Background Information: • CKD-MBD is a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD. KDIGO® defines CKD-MBD as the manifestation of one or a combination of the following1: Abnormalities in PTH, calcium, phosphorus, fibroblast growth factor (FGF-23), alkaline phosphatase, and vitamin D (collectively referred to as disordered mineral metabolism) are common in patients with CKD. KDIGO® recommends monitoring serum levels of calcium, phosphorus, PTH, and alkaline phosphatase activity beginning in CKD stage 3. Abnormalities in bone turnover, mineralization, volume, linear growth, or strength arise secondary to disordered mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism. Vascular or other soft-tissue calcification. The diagnosis of CKD–MBD includes the detection of extraosseous calcification, including arterial, valvular, and myocardial calcification. It is generally well recognized that the prevalence of calcification increases with progressively decreasing kidney function and is greater than that in the general population. KDIGO® = Kidney Disease: Improving Global Outcomes. KDIGO® is a registered trademark of the National Kidney Foundation, Inc. Reference: 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int. 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130. FGF-23 = fibroblast growth factor-23. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113):S1–S130.

6 A CKD-MBD hatása a csont- és ásványianyag háztartásra
Key Point: • This section of the presentation reviews the bone and mineral consequences of CKD-MBD.

7 A secunder HPT és a CKD-MBD hatása a csont és ásványianyag háztartásra
Laboratóriumi eltérések Csonttörés Parathyreoidectomia Key Point: • This section of the presentation reviews the association between CKD-MBD and laboratory abnormalities.

8 PTH veseelégtelenségben
Page 32, col 1, lines 5-8 and 16-36 1814 krónikus veseelégtelen beteg keresztmetszeti vizsgálata 100 Kálcium< 8,4 mg/dL Foszfor> 4,6 mg/dL iPTH > 65 pg/mL Page 34, figure 4 80 60 Betegek (%) 40 20 Main Point: • Nearly 60% of patients with GFR levels < 60 mL/min/1.73 m2 have elevated iPTH levels that meet the criteria for CKD-MBD.1 Background Information: • The Study for Evaluation of Early Kidney Disease (SEEK) is a prospective, community-based, observational, noninterventional, cohort study of the prevalence of abnormalities in iPTH, calcium, and phosphorus in patients with CKD.1 • The SEEK analysis shown on this slide represents a cross-sectional assessment of blood samples drawn from 1,814 patients between June 2004 and October • Results showed an increase in the prevalence of iPTH levels > 65 mg/dL across declining eGFR levels. High iPTH levels were observed in 12% of those with an eGFR > 80 mL/min/1.73 m2, 17% of those with an eGFR of 70 to 79 mL/min/1.73 m2, 21% of those with an eGFR between 60 and 69 mL/min/1.73 m2, and 56% of those with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2. By the time eGFR levels decrease to less than 20 mL/min/1.73 m2, approximately 85% of patients have iPTH levels above 65 pg/mL.1 • Serum calcium and phosphorus levels were typically normal until eGFR fell below 40 mL/min/1.73 m2. As eGFR continued to decline, there was a progressive increase in the percentage of patients exhibiting low calcium levels (< 8.4 mg/dL) and high phosphorus levels (> 4.6 mg/dL).1 Reference: 1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007;71:31-38. Page 34, figure 4 > 80 79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 < 20 (n = 61) (n = 117) (n = 230) (n = 396) (n = 355) (n = 358) (n = 204) (n = 93) Page 32,col 1, lines 5-8, 21-22, and page 37, col 1, lines eGFR (mL/min/1,73 m2) eGFR = becsült glomeruláris filtrációs ráta. Page 32,col 1, lines 5-8, 16 and 25-26 Átvéve: Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38., Figure 4. Page 34, figure 4, extrapolated from graph Page 32, col 2, lines 33-41 Page 31, col 1, lines 15-16 Page 34, figure 4 8

9 PTH szint és dializált betegek mortalitása
Page 2214, figure 5, multivariable Nem illesztett 2,0 Page 2213, Figure 4, multivariable Case-mix 0,0 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 Referencia csoport Case-mix & MICS N ~ (95% CI) N = 58058 * 1,5 Page 2311, Figure 1, multivariable Halálozás relatív kockázata (n = 34543) Page 2212, Figure 3, multivariable Össz-halálozás kockázata (HR) Note that P values are not cited in paper and are therefore not documented Key Points: This study identified associations between increases in PTH, Ca x P, serum calcium, and serum phosphorus and the risk of death in a sample of 40,583 patients on hemodialysis.1 Background: Data were analyzed from the Fresenius Medical Care North American Patient Statistical Profile system. All patients were on thrice-weekly hemodialysis as of January 1, 1998 and had at least one determination of calcium and phosphorus during the last three months of Serum calcium values were corrected for albumin concentrations.1 Categories for laboratory values were stratified a priori as follows: four categories of iPTH (<150, 150–300, 300–600, and > 600 pg/mL); 12 categories of Ca x P in 5 mg2/dL2 increments from < 30 to ≥ 80 mg2/dL2; Eight categories of calcium in 0.5 mg/dL increments from < 8.0 to ≥ 11.0 mg/dL; and 8 categories of phosphorus in 1.0 mg/dL increments from < 3.0 to > 9.0 mg/dL.1 Multivariable analyses were adjusted for age, gender, race or ethnicity, diabetes, dialysis vintage, body weight, urea reduction ratio, serum albumin, creatinine, predialysis blood urea nitrogen, bicarbonate, cholesterol, hemoglobin, ferritin, and aluminum.1 The adjusted results showed that elevations of PTH (≥ 600 pg/mL), Ca x P (≥ 50 mg2/dL2), and serum phosphorus (≥ 5.0 mg/dL) were associated with significantly increased relative risk of death compared with referent ranges (150–300 pg/mL for iPTH, 40–45 mg2/dL2 for Ca x P, and 4.0–5.0 mg/dL for phosphorus).1 The significantly increased mortality risk observed in patients with an iPTH ≥ 600 pg/mL was largely driven by patients with an iPTH ≥ 900 pg/mL.1 The association between corrected serum calcium and relative risk of death was linear (lower risk at lower calcium concentrations) on multivariable analysis. Additional analyses determined that the relationship between calcium and relative risk of death was independent of PTH level or phosphorus level.1 Kalantar-Zadeh and colleagues analyzed prospectively collected data from a historic cohort of 58,058 maintenance hemodialysis (HD) patients for any associations between survival and markers of mineral metabolism. Investigators evaluated baseline values and longitudinal changes over 2 years in serum phosphorus, calcium, and PTH to determine whether associations between these baseline and/or time-dependent values and mortality were seen as compared to the respective reference groups (the group with a hazard ratio (HR) of 1.0).1 • Levels of PTH below those recommended in the 2003 KDOQI™ guidelines (< 150 pg/mL) were also associated with an increased risk of death. Further, a fall or rise in serum calcium > 0.6 mg/dL, or an excessive change in serum phosphorus in 6 months was associated with higher death risk in patients whose baseline value was within the 2003 KDOQI™-recommended range.1 • The data analyzed were collected between July 1, 2001 and June 30, 2003 from a historical cohort of all maintenance HD patients from virtually all DaVita dialysis clinics in the US. For this study, all repeated measure laboratory data within a given calendar quarter were averaged to give a quarterly mean value; therefore, up to eight values were available over the 2-year study period.1 KDOQI™ is a trademark of the National Kidney Foundation, Inc. Reference: Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int. 2006;70: 1. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15: Page 2208, col 1, lines 4-12 1 Page 2208, col 2, lines and page 2209, col 1, lines 1-4 < 150 150–300 300–600 > 600 0,9 Plazma PTH1 (pg/mL) 400– 499.9 500– 599.9 600– 699.9 ≥ 700 < 100 100– 199.9 200– 299.9 300– 399.9 Szérum Intact PTH2 (pg/mL) Cox time-dependent model. MICS = malnutritio-inflammatio-cachexia szindróma. Page 2209, col 1, line 38 Page 2209, col 1, lines 34-47 1. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15: , Figure Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771–780. ,Figure 4. Page 2211, Figure 1, legend Page 2216, col 1, lines 52-55 Page 2211, col 2, lines and page 2212, Figure 3 PTH on page 2214, Figure 5 Ca x P on page 2213, Figure 4 Phosphorus on page 2211, Figure 1 Note that P values are not cited in paper and significance is therefore not documented Page 2213, col 1, lines 7-16

10 Halálozási kockázat és a laboratóriumi célértékek elérése
Három cél Két cél Egy cél Egy cél sem 1.51 Danese, page 1426, Figure 2 1.39 1.37 1.35 1.21 1.20 1.15 Halálozás relatív kockázata (95% CI) 1.00 Danese, page 1423, abstract, lines 3-4 and page 1426, figure 2 Main Points: • Danese and colleagues evaluated whether concurrent achievement of the 2003 KDOQI™ targets for bone metabolism and disease was associated with lower mortality as compared to achievement of fewer targets in 22,937 incident hemodialysis patients treated over a 2-year period.1 • Achieving the three main 2003 KDOQITM targets for iPTH, calcium, and phosphorus was associated with the lowest risk of death and achieving none with the highest risk. The increase in risk for having any single target out of range was similar across iPTH, calcium, and phosphorus.1 Background Information: • Study subjects were randomly selected from a pool of patients initiating hemodialysis at Fresenius Medical Care-North America (FMCNA, Lexington, MA) facilities between July 1, 2000 and June 30, Patients were included in the study if they survived more than 3 months after initiation of hemodialysis. Results were adjusted for age, sex, race, body mass index, hemoglobin, blood pressure, albumin, urea reduction ratio, transferrin saturation, and diabetes.1 KDOQI™ is a trademark of the National Kidney Foundation, Inc. Reference: Danese MD, Belozeroff V, Smirnakis K, Rothman KJ. Consistent control of mineral and bone disorder in incident hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: Mind iPTH és P iPTH és Ca Ca és P P iPTH Ca Egyik sem (Referencia) A csoportok a célok kiinduláskori értékei alapján lettek meghatározva Danese, page 1426, Figure 2 N = 22937 KDOQI™ a National Kidney Foundation, Inc. Védjegye. *A célok a 2003-as KDOQI™ irányelveken alapultak: PTH pg/mL, Ca a normál tartományon belül (gyakorlatilag az alsó határ mg/dL), foszfor mg/dL, és Ca x P < 55 mg2/dL2. Danese, page 1426, Figure 2 Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: Danese, page 1424, col 2, lines 5-13

11 Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder HPT-ának kezelésében
Laboratóriumi értékek

12 Laboratóriumi paraméterek változása cinacalcet kezelés során (fázis III.-as vizsgálatok)
iPTH Szérum kálcium 700 10.2 Kontroll Mimpara® Kontroll Mimpara® 10.0 600 9.8 500 9.6 400 9.4 Median szérum kálcium (mg/dL) 9.2 Median iPTH (pg/mL) 300 9.0 200 Kezelési céltartomány: 150–300 pg/mL 8.8 8.6 Kezelési céltartomány: 8.4–9.5 mg/dL 100 8.4 8.2 B 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 B 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 n=471 n=663 n=410 n=547 Hetek száma n=366 n=473 n=471 n=663 n=412 n=555 Hetek száma n=368 n=471 Szérum foszfor Ca x P 6.4 Kontroll Mimpara® 65 Kontroll Mimpara® 6.2 6.0 60 5.8 55 5.6 Median szérum foszfor (mg/dL) 5.4 Median Ca x P (mg2/dL2) 50 5.2 5.0 45 4.8 Kezelési céltartomány: 3.5–5.5 mg/dL Kezelési Céltartomány: <55 mg2/dL2 4.6 40 B 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 B 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 n= 471 n= 663 n=409 n=547 Week n=363 n=466 Week n=471 n=662 n=408 n=545 n=363 n=466 Átvéve:Moe S et al. Kidney Int 2005;67: , Figure 2.

13 A secunder HPT és a CKD-MBD hatása a csont és ásványianyag háztartásra
Laboratóriumi eltérések Csonttörés Parathyreoidectomia Key Point: • This section of the presentation reviews the association between CKD-MBD and fracture.

14 A csont és ásványianyag háztartás rendellenességei fokozzák a csonttörés kockázatát
Renalis osteodystrophia (ROD) a veseelégtelenség 3-5 stádiumában manifesztálódik ROD a csont strukturális egységének elvesztésével, fokozott törékenységgel és törésekkel társul Csonttörések gyakorisága dializált betegekben 10% - 47%; >50 év esetén 50% A csípőtáji törés gyakorisága 4,4x magasabb, mint az átlagnépességben Key Point: • Disorders of bone and mineral metabolism are associated with an increased risk of fractures in patients with CKD.1,2 Background Information: • KDIGO® has defined Renal Osteodystrophy as an alteration of bone morphology in patients with CKD. It is one measure of the skeletal component of the systemic disorder of CKD–MBD that is quantifiable by histomorphometry of bone biopsy.1 • Renal osteodystrophy typically manifests in patients with advanced stage CKD (stages 3 through 5D), and is associated with a loss of structural integrity, increased bone fragility, and fractures.1 • Several studies of fracture prevalence and incidence have been reported, with a prevalence from 10% to 47% in general dialysis populations and in approximately half of patients older than 50 years.1 • The incidence rate of hip fractures in all patients who started dialysis in the United States from 1989 to 1996 was 4.4 times higher than that in the residents of Olmstead County. Fractures occur more commonly in elderly patients, in women, in diabetic patients, in those using glucocorticoids, and in those with a longer exposure to dialysis.1,2 KDIGO® is a registered trademark of the National Kidney Foundation, Inc. References: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int. 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int. 2000;58:396–399. Alem AM, et al. Kidney Int. 2000;58:396–399. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113):S1–S130.

15 Csípőtáji törés előfordulása haemodializáltak között és az átlagnépességben
A DOPPS ( ) és a US Department of Health and Human Services (2000) adatai alapján a csípőtáji törés gyakorisága az Egyesült Államokban Jadoul, 1364, Figure 1 and caption Átlagnépesség DOPPS 8000 Nők 6667 Férfiak 7000 6000 Jadoul, page 1360, col 2, lines and page 1361, Table 3, last line on PTH > 900 5000 Csípőtáji törés éves előfordulása, per beteg 4000 3136 3280 Key Point: As shown on this slide, annual hip fracture rates are higher in hemodialysis patients compared with the general United States population.1 Elevated PTH levels (> 900 pg/mL) have been associated with a 72% increased risk of new fracture of any time compared with PTH levels of 150 to 300 pg/mL.1 Background Information: The general population incidence estimates are from the US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control, National Center for Health Statistics, National Hospital Discharge Survey, year The DOPPS incidence estimates are based on a period-prevalent sample of patients and hospital admissions for hip fractures, years The Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS) conducted an analysis of DOPPS II data (2002 to 2004), including an assessment of the association between PTH levels and the risk for fracture. The analysis included data from 320 dialysis facilities from 12 countries. Among 8,162 patients with evaluable data, PTH levels > 900 pg/mL were associated with a 72% increase in the relative risk for new fracture of any type compared with PTH levels of 150 to 300 pg/mL (relative risk = 1.72; 95% CI = ; P = 0.03).1 Reference: Jadoul M, Albert JM, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int. 2006;70: 3000 2439 2000 1470 1538 1190 985 1000 535 690 320 559 526 100 312 30 40 200 Jadoul, 1364, Figure 1 and caption 55-64 65-74 75-84 85+ 45-54 55-64 65-74 75-84 85+ Korcsoportok Átvéve: Jadoul M. Kidney Int. 2006;70: , Figure 1. Jadoul, page 1360, col 2, lines and page 1361, Table 3, last line on PTH > 900

16 Csonttörések kockázata a PTH szint függvényében
Note that the abstract states that there were 485 patients but the baseline characteristics table (pg 347) and data reporting include data for 462 patients—this is the number used as the N for the study PTH < 150 pg/mL (P < 0.01) PTH 150 to 300 pg/mL PTH > 300 pg/mL (P < 0.001) 100 90 80 Törésmentesség valószínűsége (%) 70 462 hemodializált beteg Key Point: In a study published after the KDIGO® analysis, PTH levels were associated with the increased risk of fracture observed in patients with CKD.1 Background Information: This single-center cohort study retrospectively assessed the occurrence of fracture in 485 hemodialysis patients from April 2003 to March A Kaplan-Meier survival analysis was used to calculate the hazard ratio for fractures associated with three PTH groups: (a) PTH < 150 pg/mL, (b) PTH 150 to 300 pg/mL, and (c) PTH > 300 pg/mL.1 Data were adjusted for age, gender, dialysis vintage, and diabetes.1 Both lower (< 150 pg/mL: HR = 3.47, P < 0.01, n = 148) and higher PTH (> 300 pg/mL; HR = 5.88, P < , n = 141) were associated with a significantly greater risk of fracture compared with a PTH of 150 to 300 pg/mL (n = 173).1 KDIGO® is a registered trademark of the National Kidney Foundation, Inc. Reference: 1. Iimori S, Mori Y, Akita W, et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients—a single-center cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2012;27: 60 50 12 24 36 48 60 Megfigyelési idő (hónap) Átvéve: Iimori S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27: Figure 1/A

17 Dializált betegek túlélési esélye csípőtáji törést követően
Mittalhenkle, pg 675, Figure A Törés nélkül Töréssel Túlélés Key Points: Fractures are associated with an increased risk of all-cause mortality in patients on dialysis.1,2 Background Mittalhenkle and colleagues used data from the United States Renal Data System (USRDS) to retrospectively analyze whether hip fractures in dialysis patients also confer an increase in risk for all-cause and/or cardiovascular mortality. Data were obtained from USRDS, for patients initiating dialysis between May 1, 1995 and December 21, Hip fracture patients were matched to non-fracture controls by age, history of cardiovascular disease, and dialysis duration. Patients were considered at risk from time of hip fracture (or corresponding start time for matched controls) to the first of either death, loss to follow-up, or end of study (December 31, 2000).1 The final sample size included 7,636 fracture patients and 22,896 non-fracture controls. Overall, 4,901 deaths were observed over 6,324 patient-years among those who had a hip fracture (774.9 deaths per 1,000 patient-years) compared with 9,836 deaths over 27,310 person-years among those without a hip fracture (360.2 deaths per 1,000 patient-years).1 As seen in the figure on this slide, Kaplan-Meier survival curves for all-cause mortality demonstrated a 1-year survival rate in dialysis patients after hip fracture of approximately 50% (IRR = 2.15). Median survival time for patients with hip fracture was 289 days (95% CI:275, 302) compared with 714 days (95% CI 697, 732) for those without a hip fracture. Hip fracture was also associated with a 26% greater risk of cardiovascular events and a 91% greater risk for cardiovascular mortality in patients with a history of cardiovascular disease (CVD).1 In a separate study, a similar impact on all-cause mortality was observed following long-bone fracture in 11,136 prevalent hemodialysis patients from the Dialysis Morbidity and Mortality Study (DMMS) Waves 3 and 4 (observational study initiated by USRDS).2 Of the 11,136 patients, 7,179 were studied longitudinally. Mortality rates of per 1,000 patient-years were seen in the dialysis patients after long-bone fracture versus per 1,000 patient-years in the overall dialysis population evaluated) (HR = 1.95). In this analysis, long-bone fractures were common in hemodialysis patients, and were associated with older age, female gender, Caucasian race, diabetes as a cause of CKD 5, lower body mass index, and lack of renal transplantation. Long-bone fracture occurrences were associated with higher than expected rates of cardiovascular disease, pulmonary embolism, major infections, and death.2 References: Mittalhenkle MD, Gillen DL, Stehman-Breen CO. Increased risk of mortality associated with hip fracture in the dialysis population. Am J Kidney Dis. 2004;44: Kaneko TM, Foley RN, Gilbertson DT, Collins AJ. Clinical epidemiology of long-bone fractures in patients receiving hemodialysis. Clin Orthoped Rel Research. 2006;457: N = 7636 dializált beteg töréssel N = dializált beteg törés nélkül Átvéve: Mittalhenkle A, et al. Am J Kidney Dis. 2004;44: , Figure 1/A

18 Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder HPT-ának kezelésében
Cinacalcet hatása a csonttörésekre

19 Cinacalcet hatás a csonttörés kockázatára
1,00 0,95 0,90 Eseménymentesség valószínűsége P = 0,04 0,85 4 hasonlóan tervezett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat 0,80 Placebo Key Point: • Cinacalcet significantly reduced the risk of fracture in patients with secondary HPT on dialysis.1 Background Information: • Cunningham and colleagues undertook a combined analysis of safety data from four similarly designed randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trials enrolling 1,184 subjects (697 cinacalcet and 487 control) with ESRD and uncontrolled secondary HPT (defined as an iPTH level ≥ 300 pg/mL). Cinacalcet or placebo was administered to patients receiving standard care for hyperphosphatemia and secondary HPT (ie, phosphate binders and vitamin D).1 • The studies included one 12-month phase 2 trial and three 6-month phase 3 trials. The study design, including study drug dosing, was similar across all studies. For those receiving cinacalcet, doses ranged from 30 to 180 mg/day, with doses titrated every 3 to 4 weeks, if necessary. Subjects receiving vitamin D at baseline generally continued at the same dose throughout the trial (although reductions were permitted for albumin-adjusted serum calcium ≥ 11 mg/dL, serum phosphorus ≥ 6.5 mg/dL, or Ca x P ≥ 70 mg2/dL2).1 • As shown on this slide, fracture rates were lower in the cinacalcet group compared with the placebo group (3.2 versus 6.9 per 100 subject-years, respectively). The relative risk of fractures was significantly reduced in the cinacalcet group (relative risk = 0.46, 95% CI to 0.95).1 • In the control group there were 7 fractures of the lower extremities (him, femur, tibia, etc.), and 13 other fractures (ribs and upper extremities). Corresponding data for the cinacalcet group were 11 fractures of the lower extremities and 1 other fracture. Due to the larger number of subjects randomized to cinacalcet, the fracture rate was approximately 50% lower in the cinacalcet group.1 Reference: 1. Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005;68: Cinacalcet 0,75 Hét 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Placebo n = 487 470 445 419 404 383 367 314 136 132 120 117 112 109 Cinacalcet n = 697 656 614 574 554 513 485 392 132 131 125 115 110 106 Minden beteg standard kezelésben részesült foszfát kötők és D-vitamin vonatkozásában ha szükség volt rá. Átvéve:Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005;68: , Figure 1/C

20 A secunder HPT és a CKD-MBD hatása a csont és ásványianyag háztartásra
Laboratóriumi eltérések Csonttörés Parathyreoidectomia Bone and Mineral Laboratory abnormalities Fracture Parathyroidectomy Key Point: • This section of the presentation reviews the association between CKD-MBD and parathyroidectomy.

21 Mellékpajzsmirigy hyperplasia
Korai Nodularitás Diffuz Hyperplasia Göbös Egyszerű göb PTH szint/ Betegség súlyossága Monoclonalis: VDR CaR Polyclonalis: Hyperplasia progressziója Szekréció Szintézis Percek Órák/Napok Hetek/Évek Adaptív Pathologiás FGFR1 Klotho Normális Tominga Y, et al. Semin Surg Oncol. 1997;13: 78,A,1; 80,B,3; 82,A,fig 3. Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288: F258,A,fig 4; F257,B,3. Komaba H, et al. Kidney Int. 2010;77: 234,A,2; 234,A,2. Fukuda N, et al. J Clin Invest. 1993;92: 1440,A, fig 4; 1440,B,4; 1437,A,2. Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288: F257,B,3; F258,A, fig 4; F258,A,2; fig 4. Key Point: • As parathyroid hyperplasia progresses, the parathyroid glands respond by increasing the number of cells (cell proliferation) and size (hypertrophy/gland enlargement) of cells available to produce PTH.1 Background Information: • In early renal failure, a reduced number of CaRs, VDRs, FGFR1, and Klotho may be present in the parathyroid cells.1,2 The greatest reduction in CaRs, VDRs, FGFR1, and Klotho is seen in patients with nodular hyperplasia.1,2 It is not clear why the downregulation occurs, as the cause and effect have not been established.1 • The abnormal growth of the parathyroid glands can be defined as1: Diffuse hyperplasia (polyclonal growth), Nodular growth (monoclonal growth) within diffuse hyperplastic tissue, or Diffuse monocloncal hyperplasia (adenoma or single nodule) References: Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264. Komaba H, Goto S, Fujii H, et al. Depressed expression of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients. Kidney Int. 2010;77: Gogusev J, et al. Kidney Int. 1997;51: 332,A,fig 3. A progresszív mellékpajzsmirigy hyperplasia növekvő sejtszámmal, mirigy mérettel, és göbök kialakulásával jellemezhető Bargman JM, et al. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed Chapter 274: pdf11,A,4. Átvéve: Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264., Átvéve: Komaba H, et al. Kidney Int. 2010;77:

22 KDIGO® a National Kidney Foundation, Inc. védjegye
Parathyreoidectomia KDIGO®: CKD 3-5D stádiumában, súlyos secunder HPT esetén, amennyiben az nem reagál a gyógyszeres kezelésre, parathyreoidectomia ajánlott. Azon betegekben akik parathyreoidectomián estek át a legtöbb esetben a biokémiai paraméterek javulása figyelhető meg. Secunder HPT-ben, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok hiányában nehéz összehasonlítani a gyógyszeres és sebészi kezeléseket. Key Point: • Parathyroidectomy may be required in patients who fail to respond to medical/pharmacological therapies.1 Background Information: • KDIGO® states that, “In patients with CKD stages 3-5D with severe secondary HPT who fail to respond to medical/pharmacological therapy, we suggest parathyroidectomy.” This recommendation was graded as a 2B recommendation.1 Level 2 recommendations are awarded if the strength of evidence is weak. KDIGO® states that the majority of patients would want to follow the recommended course of action, but many would not. Different choices will be appropriate for different patients. The Grade B is awarded if the quality of evidence supporting the recommendation is moderate.1 • The KDIGO® guidelines also note that1: Most patients who undergo parathyroidectomy exhibit an improvement in biochemical parameters. Owing to a lack of randomized controlled trials of medical versus surgical therapy of secondary hyperparathyroidism, these management strategies are difficult to compare. KDIGO® = Kidney Disease: Improving Global Outcomes. KDIGO® is a registered trademark of the National Kidney Foundation, Inc. Reference: 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int. 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130. KDIGO® a National Kidney Foundation, Inc. védjegye Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76 (Suppl 113):S1–S130.

23 PTH szint és parathyreoidectomia
A Medicare, valamint a Dialysis Morbidity and Mortality Study (DMMS), 1, 3 és 4 hullám adatainak retrospektív elemzésével, hemodializált beteg, átlagos követési idő 3,6 év P < 0,0001 Parathyreoidectomia illesztett előfordulási aránya P < 0,0001 Main Point: • Higher PTH levels are associated with a progressively increased risk of parathyroidectomy.1 Background Information: • Data from the retrospective Waves 1, 3, and 4 of the Dialysis Morbidity and mortality Study datasets were linked to Medicare claims data to identify associations of parathyroidectomy. The dialysis Morbidity and Mortality study was a historical cohort study of a random sample of one of every 5 U.S. patients on hemodialysis who were alive on December 31, Data abstraction began in 1995 and continued for 3 years. The final study cohort was 10,588 patients.1 • The figure on this slide shows the association between the risk for parathyroidectomy and the adjusted hazards ratio for parathyroidectomy. As shown, higher levels of PTH were associated with a stepwise increase in the risk for parathyroidectomy. The authors suggest that this stepwise increase in risk suggests that a single-threshold management approach may not be ideal.1 Reference: 1. Slinin Y, Foley RN, Collins AJ. Clinical epidemiology of parathyroidectomy in hemodialysis patients: the USRDS waves 1, 3, and 4 study. Hemodial Int. 2007;11:62-71. P = 0,0002 P = 0,0139 PTH (pg/mL) Átvéve:Slinin Y, et al. Hemodial Int. 2007;11:62-71. 23

24 Combnyaktörés kockázata nagyobb parathyreoidectomia után
Dialysis Outcomes Practice Patterns Study elemzése 8978 hemodializált, parathyreoidectomizált vagy nélküli beteg adatainak feldolgozásával ( ) Jadoul, page 1360, table 2, and page 1359, col 1, lines (for P value) Combnyaktörés illesztett kockázaa Key Point: Parathyroidectomy is associated with an increased risk of hip fracture in patients on hemodialysis.1 Background Information: The Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS) conducted an analysis of DOPPS II data (2002 to 2004), including an assessment of the association between a history of hip fracture and prior parathyroidectomy. The analysis included data from 320 dialysis facilities from 12 countries.1 Medical record abstraction performed by facility staff was used to obtain baseline data and the occurrence of parathyroidectomy and hip fracture. Data were available for 8,978 patients.1 Patients with a prior parathyroidectomy (n = 610) had a 70% increased risk for a history of hip fracture compared with those who had not had a parathyroidectomy (adjusted odds ratio = 1.70; 95% CI , P = 0.02).1 Results were controlled for the effects of facility clustering and adjusted for age, gender, race, body mass index, years on dialysis, prior transplant, nursing home status, need for assistance in walking, phosphorus, calcium, albumin, PTH, and bicarbonate levels, and 15 comorbid conditions.1 Adynamic bone disease is becoming increasingly common in patients on dialysis. Typically associated with low PTH levels, the disease has been ascribed to over suppression of PTH due to parathyroidectomy, the aggressive use of vitamin D, or chronic positive calcium balance. The main concerns are related to the inability of bone to contribute to mineral homeostasis in the absence of kidney function, and the risk of hip fracture.2 References: Jadoul M, Albert JM, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int. 2006;70: National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S202. P = 0,02 Jadoul, page 1358, col 1, lines 6-8 Jadoul, page 1365, col 1, lines 40-45, col 2, lines 1-3, and page 1360, table 2 (note that the patient population for the PTX and hip fracture analysis included only 8,978 patients) Átvéve: Jadoul M, et al. Kidney Int. 2006;70: Jadoul, page 1360, table 2, for factors, and table caption explaining that odds ratios were adjusted for these factors Jadoul, page 1360, table 2, and page 1359, col 1, lines (for P value) NKF, KDOQI page S125, col 2, lines 19-39

25 Background Information:
A hyperparathyreosis gyakran fennmarad vagy visszatér parathyreoidectomia után 20 totális parathyreoidectomián átesett krónikus veseelégtelen beteg adatainak retrospektív vizsgálata a secunder HPT kiújulásának vizsgálatára, átlagosan 46,8 hónap követési idő alatt Betegek aránya (%) Key Point: • Hyperparathyroidism can persist or reoccur following parathyroidectomy.1 Background Information: • This single-center study assessed predictors of recurrent secondary HPT among 20 patients on dialysis who received total parathyroidectomy over a 10-year period.1 • Patients were followed for a median of 46.8 months (range months).1 • During follow-up, fifteen patients (75%) had detectable iPTH levels (ie, > 10 pg/mL), seven (35%) had recurrent secondary HPT (ie, iPTH > 62 pg/mL), and three (15%) had severe recurrent secondary HPT (ie, iPTH > 300 pg/mL).1 • The occurrence of recurrent secondary HPT was predicted by the duration of dialysis dependency post-parathyroidectomy (a measure of the overall exposure to uremic stimulus to parathyroid hyperplasia), and the degree of early hypocalcemia (possibly reflecting the adequacy of operative parathyroid ablation).1 Reference: 1. Stratton J, Simcock M, Thompson H, Farrrington K. Predictors of recurrent hyperparathyroidism after total parathyroidectomy in chronic renal failure. Nephron Clin Pract. 2003;95:c15-c22. Recurrens secunder HPT = iPTH > 62 pg/mL Súlyos recurrens secunder HPT = iPTH > 300 pg/mL Átvéve: Stratton J, et al. Nephron Clin Pract. 2003;95:c15-c22.

26 Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder HPT-ának kezelésében
Cinalcalcet hatása a parathyreoidectomiára

27 A cinacalcet kezelés hatása a mellékpajzsmirigy térfogatára
Átlagos (± SEM) mellékpajzsmirigy térfogat mérése ultrahangos vizsgálattal történt cinacalcet kezelés előtt és a kezelés 26. valamint 52. hetében P = 0,016 P = 0,12 1000 900 Komaba, page 2309, col 2, Figure 3 800 P = 0,048 700 600 Mellékpajzsmirgyek átlagos térfogata (mm3) P = 0,055 200 150 100 Key Point: • In the analysis conducted by Komaba and colleagues, long-term use of cinacalcet led to significant decreases in parathyroid gland volume, regardless of baseline volume.1 Background: • The volume of each parathyroid gland decreased significantly during the study from a mean of 236 ± 272 mm3 at baseline, to 200 ± 266 mm3 at week 26, and 191 ± 252 mm3 at week 52 (P < 0.001).1 • For patients with a baseline parathyroid gland volume < 500 mm3, gland volume was 152 ± 116 mm3, 134 ± 128 mm3, and 132 ± 129 mm3 at baseline, week 26, and week 52, respectively; P = 0.02).1 • For patients with a baseline parathyroid gland volume > 500 mm3, gland volume was 780 ± 357 mm3, 627 ± 468 mm3, and 571 ± 453 mm3 at baseline, week 26, and week 52, respectively; P = 0.01).1 Reference: Komaba H, Nakanishi S, Fujimori A, et al. Cinacalcet effectively reduces parathyroid hormone secretion and gland volume regardless of pretreatment gland size in patients with secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: 50 Kiindulás 26. hét 52. hét Kiindulás 26. hét 52. hét Komaba, page 2309, col 1, lines 27-30 Kiindulási térfogat < 500 mm3 (vizsgált mellékpajzsmirigy = 155) Kiindulási térfogat≥ 500 mm3 (vizsgált mellékpajzsmirigy= 155) Komaba, page 2309, col 1, lines 32-34 Komaba, page 2309, col 1, lines 37-39 Átvéve: Komaba H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

28 Cinacalcet kezelés hatása a parathyreoidectomia szükségességére
1,00 0,95 P = 0,0009 0,90 4 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat Eseménymentesség valószínűsége 0,85 0,80 Placebo Key Point: • Cinacalcet significantly reduced the risk of parathyroidectomy in patients with secondary HPT on dialysis.1 Background Information: • Cunningham and colleagues undertook a combined analysis of safety data from four similarly designed randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trials enrolling 1,184 subjects (697 cinacalcet and 487 control) with ESRD and uncontrolled secondary HPT (defined as an iPTH level ≥ 300 pg/mL). Cinacalcet or placebo was administered to patients receiving standard care for hyperphosphatemia and secondary HPT (ie, phosphate binders and vitamin D).1 • The studies included one 12-month phase 2 trial and three 6-month phase 3 trials. The study design, including study drug dosing, was similar across all studies. For those receiving cinacalcet, doses ranged from 30 to 180 mg/day, with doses titrated every 3 to 4 weeks, if necessary. Subjects receiving vitamin D at baseline generally continued at the same dose throughout the trial (although reductions were permitted for albumin-adjusted serum calcium ≥ 11 mg/dL, serum phosphorus ≥ 6.5 mg/dL, or Ca x P ≥ 70 mg2/dL2).1 • As shown on this slide, parathyroidectomy rates were lower in the cinacalcet group compared with the placebo group (0.3 versus 4.1 per 100 subject-years, respectively). The relative risk of parathyroidectomy was significantly reduced in the cinacalcet group (relative risk = 0.07, 95% CI to 0.55—a 93% reduction). The median PTH at the time of parathyroidectomy was 1,056 pg/mL (interquartile range of 523 to 1,502).1 • In the control group there were 12 parathyroidectomies in subject years of follow-up. In the cinacalcet group there was 1 parathyroidectomy in subject-years of follow-up.1 Reference: 1. Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005;68 Cinacalcet 0,75 Hét 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 n = 487 475 461 444 426 396 240 153 146 136 134 132 128 411 Placebo n = 697 670 639 601 584 526 275 152 143 137 127 121 552 Cinacalcet Minden beteg standard kezelésben részesült foszfát kötők és D-vitamin vonatkozásában, ha szükség volt rá. Átvéve:Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005;68: ,Figure 1/A

29 CKD-MBD cardiovascularis szövődményei
Key Point: • This section of the presentation reviews the cardiovascular consequences of CKD-MBD.

30 Secunder HPT és CKD-MBD következményei
Cardiovascularis Kalcifikáció és bal kamrai hypertrophia Cardiovascularis halálozás Key Point: • This section of the presentation reviews the association between CKD-MBD, calcification, and left ventricular hypertrophy.

31 Coronaria kalcifikáció veseelégtelen betegekben
Három független klinikai vizsgálat igazolta, hogy a dializált vesebetegek többségének van igazolt coronaria kalcifikációja* Coronaria kalcifikáció előfordulása (%) Key Point: • Coronary artery calcification is common in all stages of CKD, and increases in prevalence as kidney function declines.1-3 Background Information: • Coronary artery calcification (CAC) is regarded as an index of the severity of atherosclerotic vascular disease, and may predict future adverse cardiovascular events in patients on dialysis. Russo and colleagues assessed the prevalence of coronary artery calcification in 85 patients with CKD not yet on dialysis. Spiral computed tomography demonstrated coronary artery calcification in 40% of patients. Calcium scores were less than 100 in 12 patients, 101 to 400 in 12 patients, 401 to 1,000 in 6 patients, and > 1,000 in 4 patients.1 • Spiegel and colleagues used electron beam computed tomography to assess the prevalence of vascular and coronary calcification in 129 subjects who were new to dialysis. Overall, 36% had no artery calcification (0 calcium score), while 64% had some degree of calcification. Thirty-four percent of subjects had coronary calcification scores greater than the 90th percentile for age and gender.2 • Raggi and colleagues conducted a cross-sectional analysis of 205 prevalent patient on hemodialysis in which cardiac calcification was assessed using electron beam tomography. Overall, 83% of subjects had evidence of coronary calcification. The median coronary artery calcium score was 595 (interquartile range of 76 to 1,600). The extent of coronary calcification was more pronounced with older age, male gender, white race, diabetes, longer dialysis vintage, and higher serum concentrations of calcium and phosphorus.3 References: 1. Russo D, Palmiero G, De Blasio AP, Balletta MM, Andreucci VE. Coronary artery calcification in patients with CRF not undergoing dialysis. Am J Kidney Dis. 2004;44: 2. Spiegel DM, Raggi P, Mehta R, et al. Coronary artery calcifications in patients new to dialysis. Hemodial Int. 2004;8: 3. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients: a link between end-stage renal disease and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2002;39: n = 851 N = 1292 N = 2053 *Coronaria kalcifikáció került megállapításra ha artériás vagy billentyű-kalcifikáció volt észlelhető elektron sugár tomográfiával, vagy spirál CT-vel. Átvéve: Russo D, et al. Am J Kidney Dis. 2004;44: ; 2. Átvéve:Spiegel DM, et al. Hemodial Int. 2004;8: ; 3. Átvéve: Raggi P, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:

32 PTH szint és coronaria kalcifikáció
197 dializált beteg coronaria arteria kalcifikációs (CAC) pontszámának elemzése P < 0,01 Coronaria artéria kalcifikációs score (HU) Key Point: • Background Information: Coen and colleagues studied the association between serum PTH levels and coronary calcification in a cohort of 197 hemodialysis patients in Italy. They also provided data on the relationship between PTH and phosphorus.1 Patients were divided into groups of intact PTH levels, 0 to 150,150 to 300, 300 to 600, and > 600 pg/mL.1 Mean serum phosphorus levels were measured at each iPTH category.1 The difference in terms of coronary calcification scores among the groups of PTH was significant (P < 0.01). There was a progressive increase of the average value from group 0 to 150 pg/mL to group > 600 pg/mL, with pathological, nevertheless lower levels, in the 0 to 150 pg/mL group.1 No prominent association between low PTH serum levels and the severity of coronary calcium deposits in hemodialysis patients was found.1 Coen and colleagues point out that increased levels of PTH were associated with hypercalcemia and hyperphosphatemia, and should be considered a major risk factor for coronary calcification and cardiac events.1 Reference: 1. Coen G, Manni M, Mantella D, et al. Are PTH serum levels predictive of coronary calcifications in haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant. 2007;22: (n = 40) (n = 51) (n = 54) (n = 52) iPTH csoportok (pg/mL) HU = Hounsfield egység Átvéve: Coen G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:

33 Coronaria Artéria Calcificatiós (CAC) érték a mortalitás független prediktora dializált betegekben
A Coronaria Artéria Calcificatiós érték, mint a mortalitás prediktora, 166 hemodializált betegnél 100 CAC 0 Esemény előfordulás: 11,1% (2/18) 80 CAC 1-100 Esemény előfordulás: 18,7% (9/48) 60 CAC Esemény előfordulás: 32,1% (9/28) Esemény-vezérelt vizsgálat (%) 40 CAC ≥ 400 Esemény előfordulás: 41,7% (30/72) 20 Key Point: • Coronary artery calcification is associated with an increased risk for mortality in patients on hemodialysis.1 Background Information: • Shantouf and colleagues examined data from a cohort of maintenance hemodialysis patients who participated in the prospective Nutritional and Inflammatory Evaluation of Dialysis Patients Study and underwent cardiac computed tomography. The analysis assessed the relationship between coronary artery calcium (CAC) scores and event-free survival across four CAC groups, including: (a) CAC = 0, (b) CAC = 1 to 100, (c) CAC = 101 to 400, and (d) CAC ≥ 400.1 • Patients who who had undergone cardiac computed tomomography and participated in the study from October 1, 2001 to September 30, 2006 were evaluated. Mortality was followed up to September 30, 2007 (n = 166).1 • At the end of the follow-up period there were 50 deaths among the 166 participants, including 30 deaths in the CAC ≥ 400 group and 2 deaths among the CAC = 0 group. Subjects with no evidence of CAC had higher event-free survival rates (88.9%) than those with CAC scores ≥ 400 (58.3%).1 • Compared with subjects with a CAC score of 0, there was a significantly greater risk of death for those with a CAC scores of 101 to 400 (HR = 8.5; 95% CI = , P = 0.02) or ≥ 400 (HR = 13.3; 95% CI = , P = 0.01).1 Reference: 1. Shantouf RS, Budoff MJ, Ahmadi N, et al. Total and individual coronary artery calcium scores as independent predictors of mortality in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2010;31: 12 24 36 48 60 72 Követés (hónapok) Rizikó számok CAC 0 18 16 15 10 9 5 3 CAC 1-100 48 42 35 26 6 1 CAC 28 21 17 8 2 CAC 400+ 72 59 44 Átvéve: Shantouf RS, et al. Am J Nephrol. 2010;31:

34 Vascularis kalcifikáció és a bal kamra hypertrophia kialakulása
calcificatio Érfali merevség (Stiffness) DBP SBP Pulzus-hullám terjedési sebesség LV afterload LVH Coronaria perfúzió Key Points: • As shown on the next three slides, left ventricular hypertrophy leads has been associated with increases in calcification, pulse wave velocity, and iPTH levels. • This slide shows the relationship between changes in arterial wall, blood pressure, coronary perfusion, and cardiac remodeling in patients with CKD, leading to LVH.1 Background Information: • It has been estimated that LVH is present in approximately 75% of patients with CKD by the time they progress to end-stage renal disease. LVH is the strongest independent predictor of cardiovascular mortality in patients with CKD, and has been been associated with the development of arrhythmias, sudden death, heart failure, and ischemic heart disease.1 • The etiology of LVH is multifactorial. Contributing factors may include calcification, increased pulse-wave velocity, mineral metabolism disorders (including hypocalcemia, hyperphosphatemia, low serum vitamin D levels, and secondary hyperparathyroidism), pressure and volume overload, increased asymmetric dimethylarginine, oxidative stress, hyperhomocysteinemia, and endothelial dysfunction.1 Reference: 1. Taddei S, Nami R, Bruno RM, Quatrini I, Nuti R. Hypertension, left ventricular hypertrophy and chronic kidney disease. Heart Fail Rev. 2011;16: A LVH összefüggést mutat a ritmuszavarok, hirtelen halál, szívelégtelenség és az ischaemiás szívbetegség kialakulásával. Átvéve: Taddei S, et al. Heart Fail Review. 2011;16:

35 LVMI = Left ventricular mass index; cm/s = Centimeters/second
Calcificatio és emelkedett pulzushullám terjedési sebesség (PWV) kapcsolata a bal kamra hypertrophiával 49 hemodializált beteg CT és echocardiographiás vizsgálata alapján 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 1000 LVMI (g/m2) PWV (cm/s) r = 0,439 P = 0,0014 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 r = 0,467 P = 0,0006 ACI (%) 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Key Points: • Calcification and elevated pulse wave velocity may contribute to left ventricular hypertrophy.1 Background Information: • This cross-sectional analysis evaluated the effect of calcification and elevated pulse wave velocity on left ventricular hypertrophy in 49 patients on hemodialysis. The aortic calcification index (ACI) was quantified morphometrically by CT scan, and the left ventricular mass index (LVMI) was estimated by M-mode echocardiography.1 • To assess pulse wave velocity, occlusion and monitoring cuffs were placed snugly around both sides of the upper and lower extremities, with patients in the supine position. Pressure waveforms of the brachial and tibial arteries were then recorded after 15 minutes of bed rest using an automatic waveform analyzer. The best 10 consecutive pulses were analyzed, and the average PWV from the heart to the posterial tibial artery was calculated by dividing the distance by the time interval. Two measurements were performed in each leg and the average value was used for the analysis (expressed in centimeters/second).1 • LVMI correlated positively with systolic blood pressure (r = 0.421, P = ), PWV (r = 0.439, P = , and ACI (r = 0.467, P = ).1 The latter two parameters are shown on this slide. • The authors conclude that their results suggest that left ventricular hypertophy is associated with hypertension, increased arterial stiffness, and the extent of vascular calcification in patients on hemodialysis. Vascular calcification, which alters the pulsatile dynamics and thereby contributes to an increase in left ventricular load, was identified as the most important contributor to the development of LVH.1 Reference: 1. Nitta K, Akiba T, Uchida K, et al. Left ventricular hypertrophy is associated with arterial stiffness and vascular calcification in hemodialysis patients. Hypertens Res. 2004;27:47-52. PWV = pulse wave velocity (pulzushullám terjedési sebesség) ; ACI = aortic calcification index . LVMI = Left ventricular mass index; cm/s = Centimeters/second Átvéve: Nitta K, et al. Hypertens Res. 2004;27:47-52.

36 SHPT és bal kamra hypertrophia
N = 130 hemodializált beteg1 N = 41 hemodializált beteg2 20 40 60 80 100 120 90 150 180 210 240 iPTH (pg/mL) LVMI 400 800 1,200 1,600 2,000 50 200 250 300 LVM index (g/m2) PTH > 280 pg/mL PTH pg/mL PTH < 100 pg/mL Összes beteg: r = 0,34, P = 0,03 PTH > 280 pg/mL: r = 0,62, P = 0,003 r = 0,415 P ≤ 0,0001 Key Point: • Secondary HPT is associated with left ventricular hypertrophy in patients on hemodialysis.1,2 Background Information: • Al-Hilali and colleagues prospectively evaluated the relationship between left ventricular hypertrophy and secondary hyperparathyroidism in 130 patients on maintenance. All patients underwent M-mode echocardiography. Left ventricular mass (LVM) was calculated by using Devereux’s formula, and was indexed for body surface area (LVMi)). As shown on the right hand graphic on this slide, LVMi values correlated positively with iPTH (r = 0.415, P ≤ ).1 • Similarly, Randon and colleagues evaluated the association between LVMI and iPTH in 41 patients on hemodialysis. Patients underwent Doppler echocardiogram evaluation, with LVM calculated according to the modified cube formula proposed by Devereux and colleagues, and LVMI calculated by dividing LVM by body surface area. Patients were subsequently stratified into three groups according to serum iPTH levels: (a) iPTH < 100 pg/mL (n = 10), (b) iPTH 100 to 280 pg/mL (n = 10), and (c) iPTH > 280 pg/mL (n = 21). As shown on the right hand graphic on this slide, LVMi values correlated postively with iPTH among all patients (r = 0.34, P = 0.03). In a subsequent analysis of iPTH subgroups, a significant association was only observed among patients in the highest iPTH group (r = 0.62, P = 0.003). In multivariate analysis, after adjustment for age, hemoglobin, body mass index, and blood pressure, the only independent predictor of LVMi was the PTH level.2 References: 1. Al-Hilali N, Hussain N, Ataia AI, Al-Azmi M, Al-Hell B, Johny KV. Hypertension and hyperparathyroidism are associated with left ventricular hypertrophy in patients on hemodialysis. Indian J Nephrol. 2009;19: 2. Randon RB, Rohde LE, Comerlato L, Ribeiro JP, Manfro RC. The role of secondary hyperparathyroidism in left ventricular hypertrophy of patients under chronic hemodialysis. Braz J Med Biol Res. 2005;38; LVMI = left ventricular mass index (bal kamrai izomtömeg index) 1. Átvéve: Al-Hilali N, et al. Indian J Nephrol. 2009;19: Átvéve: Randon RB, et al. Braz J Med Biol Res. 2005;38;

37 Bal kamra hypertrophia és mortalitás dializált betegekben
Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave 2 analízise a bal kamra hypertrophia mortalitásra kifejtett hatására 2584 új dializált betegben 1,0 No LVH 0,8 Adjusted Cox Survival Curves LVH 0,6 0,4 100 200 300 400 500 600 700 Idő (napok) Bal kamra hypertrophiás betegekben a halálozás kockázata 61% volt 1 év múlva (P < 0.01), % 2 év múlva (P < 0.05), és 29% a 2. év után (P < 0.01) Az adatokat a vizsgálat kezdetén az életkorhoz, nemhez, és rasszhoz illesztették. Átvéve: Stack AG, et al. Am J Kidney Dis. 2002;40:

38 Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder HPT-ának kezelésében
Cinalcalcet hatása a calcificatiora és bal kamrai hypertrophiára (LVH)

39 ADVANCE vizsgálat Agatston Score Előnyösebb a cinacalcet csoport
Előnyösebb a kontroll csoport Volume Score Coronaria Arteria Aorta thoracica Aorta billentyű Mitralis billentyű Main Points: This forest plot graph illustrates the median treatment differences between the cinacalcet group and the control group (95% CI) in percent of progression of vascular calcification for each of the 4 sites assessed, using both Agatston (Primary Analysis) and Volume (Additional Analysis) scores.1 The analysis shown in this graph describes the magnitude of the effect size between the two treatment groups using median percent change values (95% CI). Data do not represent a simple analysis of variance between the group means. Differences between treatment groups were compared using a generalized Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test on ranks, stratified by CAC score at randomization. The stratum-adjusted median differences and corresponding 95% confidence intervals were determined by inverting the CMH test and conducting a numerical search.1 A statistically significant difference was not observed for the primary endpoint of percent change from baseline in Total CAC score at week 52 using Agatston scoring.1 For all calcification endpoints evaluated, there were consistent differences between treatment groups with regard to attenuated progression of cardiovascular calcification.1 References 1Data on file, Amgen; [ADVANCE CSR ; March 30, 2010]. -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 30 Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95% CI (% Calcification Change) Total coronaria arteria calcificatio score (Agatston módszer) volt az elsődleges végpont. A csoportok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az elsődleges és másodlagos végpontok az Agatston score –on alapultak. Volume score értékek egy kiegészítő vizsgálat részei voltak. Átvéve: Raggi P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:

40 Cinacalcet hatása a bal kamra izomtömeg indexre az aorta pulzushullám terjedési sebességre
Prospektív 12 hónapos vizsgálat : aorta pulzus hullám terjedési sebesség (PWV) és bal kamrai izomtömeg cinacalcet terápia előtt és után, 21 hemodializált betegnél P = 0,063 P = 0,03 LV Mass Index (g/m2) Aorta Pulzushullám Terjedési Sebesség (m/sg) Key Point: • In this analysis, cinacalcet therapy was associated with a significant reduction in aortic pulse wave velocity (a marker of aortic stiffness). There was also a trend toward reducing ventricular mass index.1 Background Information: • Bonet and colleagues conducted a prospective, observational study of 21 patients on dialysis who were assessed at baseline and after at least a year of cinacalcet therapy. The mean daily dose of cinacalcet was 35 mg (range 30 to 60 mg).1 • There was a notable reduction trend in left ventricular mass index (from ± 39.4 g/m2 to ± 31.8 g/m2), although it did not achieve statistical significance (P = 0.063).1 • Aortic pulse wave velocity decreased significantly after 12 months of cinacalcet, from 9.35 ± 1.83 m/sg to 8.66 ± 1.86 m/sg, P = 0.03).1 • The authors conclude that there is a possibility that cinacalcet reduces arterial stiffness in patients with secondary HPT after 12 months of treatment. Prospective, randomized clinical trials are needed to confirm these preliminary findings.1 Reference: 1. Bonet J, Bayés B, Fernández-Crespo P, Casals M, López-Ayerbe J, Romero R. Cinacalcet may reduce arterial stiffness in patients with chronic renal disease and secondary hyperparathyroidism—results of a small-scale, prospective, observational study. Clin Nephrol. 2011;75: Átvéve: Bonet J, et al. Clin Nephrol. 2011;75:

41 Secunder HPT és CKD-MBD cardiovascularis következményei
Calcificatio és bal kamrai hypertrophia (LVH) Cardiovascularis halálozás Key Point: • This section of the presentation reviews the association between CKD-MBD, cardiovascular hospitalization, and mortality.

42 Dializált betegek halálozásának okai az USA-ban (2001-2007)1
Cardiovascularis betegségek a halálozás legfontosabb tényezői dializált betegekben Dializált betegek halálozásának okai az USA-ban ( )1 CVA = Cerebrovascularis esemény 1. US Renal Data System. USRDS 2011 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States 2. Sarnak MJ, et al. Circulation. 2003;108:

43 Cinacalcet a dializált vesebetegek secunder HPT-ának kezelésében
Cinalcalcet hatása a cardiovascularis mortalitásra

44 Átvéve: Block GA, et al. Kidney Int. 2010;78:578-589.
A cinacalcet kezelés alacsonyabb össz-, és cardiovascularis mortalitással járt dializált, sHPT-ban szenvedő betegekben A cinacalcet kezelés mortalitásra kifejtett hatásának 26 hónapos prospektív obszervációs analízise hemodializált betegnél. Nem illesztett P < minden összehasonlításban összehasonlítva cinacalcetet nem szedő betegekkel Illesztett* Kockázat (95% CI) Key Point: • In this study, cinacalcet was associated with significant decreases in all-cause and cardiovascular mortality.1 Background Information: • Block and colleagues conducted a prospectively designed 26-month observational analysis in which they followed 5,976 hemodialysis patients on cinacalcet and 13,210 hemodialysis patients who were not receiving cinacalcet to test the hypothesis that use of cinacalcet in patients with secondary HPT who were on hemodialysis would be associated with improved survival.1 • As shown on this slide, unadjusted and adjusted time-dependent Cox proportional hazards modeling found that all-cause and cardiovascular mortality rates were significantly lower for those treated with cinacalcet that for those who did not receive therapy.1 The unadjusted hazard ratio for cinacalcet patients for all-cause mortality was 0.73 (95% CI 0.68 to 0.78, P < ).1 The adjusted hazard ratio for cinacalcet patients for all-cause mortality was 0.74 (95% CI 0.67 to 0.83, P < ).1 The unadjusted hazard ratio for cinacalcet patients for cardiovascular mortality was 0.78 (95% CI 0.71 to 0.86, P < ).1 The adjusted hazard ratio for cinacalcet patients for cardiovascular mortality was 0.76 (95% CI 0.66 to 0.86, P < ).1 • Data were adjusted for demographic characteristics, comorbidity, hospital days, vascular access, and laboratory information.1 Reference: 1. Block GA, Zaun D, Smits G, et al. Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients. Kidney Int. 2010;78: Non-Cinacalcet beteg (n = ) Cinacalcet beteg (n = 5976) *Illesztve demográfiai jellemzőkhöz, kísérőbetegségekhez, kórházi napokhoz, vérnyerési helyhez, és laboratóriumi eredményekhez. Minden beteg kapott D-vitamin analógot. Átvéve: Block GA, et al. Kidney Int. 2010;78:

45 Secunder HPT következményei: EVOLVE vizsgálat lehetősége
EVOLVE™ vizsgálat felépítése Secunder HPT következményei: EVOLVE vizsgálat lehetősége Key Point: This section of the slide deck addresses the question: What is the rationale and design of the EVOLVE™ study and what are the baseline data? EVOLVE™ = Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events.

46 EVOLVE™ vizsgálat felépítése
Vizsgálati populáció felnőtt Hemodializált iPTH  300 pg/mL Ca  8,4 mg/dL Ca x P  45 mg2/dL2 Placebo és standard kezelés (n = 1900) Design – randomizált (1:1), kettős-vak, placebo-kontrollált 1882 Esemény; Terápiás hatás 20%; Alpha 0,044; Power 88% Cinacalcet és standard kezelés(n = 1900) Elsődleges végpont Az eseményig eltelt idő: Mortalitás Myocardialis infarktus Myocardialis ischaemia Szívelégtelenség Perifériás vascularis esemény Másodlagos végpont Klinikai csonttörések Parathyreoidectomia Cardiovascularis mortalitás Stroke Cardialis esemény Standard kezelés tartalmazza: Vitamin D sterolok Foszfátkötők fexibilis alkalmazását. External Committees • Executive Committee • Data Monitoring Committee • Clinical Endpoint Adjudication Committee (Duke) • Independent Statistical Group (Frontier)

47 Összefoglalás: Secunder HPT és CKD-MBD következményei
Csont és ásványianyagcsere zavar: Biokémiai eltérések Törések Parathyreoidectomia Cardiovasculáris következmények: Coronaria artéria kalcifikáció LVH A csont és ásványianyagcsere zavar és cardiovascularis következményei a dializált betegek magas mortalitási rizikójával járnak. Key Points: • Not surprisingly, there are consequences to CKD-MBD that results from long standing mineral disturbances that occur as the kidneys fail and the adaptive/pathophysiologic response of the parathyroid glands. • Potential bone and mineral consequences include laboratory abnormalities, fracture, and parathyroidectomy. • Potential cardiovascular consequences include cardiovascular calcification, left ventricular hypertrophy, hospitalization, and mortality.

48 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

49 Rövidített alkalmazási előírás
Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Konvulzív görcsrohamok Klinikai vizsgálatokban a Mimpara-val kezelt betegek 1,4%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 0,7%-ában észleltek görcsrohamokat. Nem tisztázott, hogy mi a görcsrohamok gyakorisága terén jelentett különbség alapja, de a szérum kalciumszint jelentős csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik. Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása A posztmarketing biztonságossági megfigyelések során, károsodott kardiális funkciójú betegekben, izolált, idioszinkráziás esetekben hypotoniát és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodását jelentették, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérum kalciumszint. A klinikai vizsgálati adatok szerint a hypotonia a cinakalcet-et kapó betegek 7%-ában, és a placebót kapó betegek 12%-ában fordult elő, a szívelégtelenség pedig a cinakalcet-et vagy placebót kapó betegek 2%-ában. Szérum kalcium A Mimpara kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében, akiknek (albuminra korrigált) szérum kalciuma a normálérték alsó határa alatt van. Mivel a cinakalcet csökkenti a szérum kalciumszintet, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulása tekintetében. Hypocalcaemia bekövetkezése esetén kalciumot tartalmazó foszfátkötő szerek, D-vitamin szterolok és/vagy a dializáló oldat kalcium-koncentrációjának korrigálása segítségével lehet emelni a szérum kalciumszintet. Amennyiben a hypocalcaemia továbbra is fennmarad, csökkenteni kell a Mimpara dózisát, vagy abba kell hagyni annak alkalmazását. A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcet-tel kezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia (<8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérum kalciumszint) kockázata, a cinakalcet-tel kezelt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva, valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek, és/vagy a maradék vesefunkció meglétének köszönhetően. Általános Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-szint tartósan a normálérték felső határának másfélszerese alá csökken. Amennyiben a Mimpara-kezelésben részesülő betegeknél a PTH-szint a javasolt céltartomány alá csökken, a Mimpara és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. Tesztoszteronszint A tesztoszteronszint végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőknél gyakran található a normálérték alatt. Egy dializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteronszint csökkenésének középértéke 31,3% volt a Mimpara-val kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebo-csoportban. Ezen vizsgálat nyílt kiterjesztése egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteron-koncentráció további csökkenését a Mimpara-val kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteronszint említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes. Májkárosodás A cinakalcet plazmakoncentrációja közepes fokú ill. súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a Mimpara óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a cinakalcet-re A Mimpara dózisának módosítása válhat szükségessé az olyan esetekben, amikor a Mimpara-kezelésben részesülő beteget a CYP3A4 enzim valamilyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor. Mimpara 30 mg, 60 mg filmtabletta Terápiás javallatok A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő betegeknél, fenntartó dialízis terápia esetén. A Mimpara alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában. Hypercalcaemia csökkentése: a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél. a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalciumszintek alapján (ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia javallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő/nem kivitelezhető vagy ellenjavallt. Adagolás és alkalmazás Szájon át történő alkalmazásra. Javasolt a Mimpara-t étkezés közben vagy röviddel azt követően bevenni, mivel vizsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik. A tablettákat egészben kell bevenni és nem szabad kisebb részekre osztani. Májkárosodás Nem szükséges a kezdő adag módosítása, de a közepes fokú, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni. Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek és időskorúak (> 65 év) A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A Mimpara adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegeknél elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) célkoncentráció eléréséhez. A PTH értékeket a Mimpara bevételét követően legalább 12 órával kell meghatározni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes kezelési protokollokat. A PTH értékét a Mimpara kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a Mimpara-kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést. A dózistitrálás alatt a szérum kalciumszintet gyakran kell ellenőrizni, valamint a Mimpara-kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalciumszintet kb. havonta kell meghatározni. Amennyiben a szérum kalciumszint a normálérték alá csökkenne, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, beleértve a kísérő terápia módosítását is. Gyermekek és serdülőkorúak A Mimpara nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis Felnőttek és időskorúak (> 65 év) A Mimpara javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A Mimpara dózisát a szérum kalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2-4 hetes időközönként kell növelni a következő adagolási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, naponta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum kalcium koncentrációnak a normálérték felső határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta négyszer 90 mg volt. A Mimpara-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalciumszintet. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalciumszintet 2-3 havonta kell meghatározni. A Mimpara adag maximumra emelését követően a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szérum kalciumszint klinikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a Mimpara-kezelés abbahagyását. Gyermekek és serdülőkorúak A Mimpara nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Amgen Corporate Template

50 Rövidített alkalmazási előírás
Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval végzett egyidejű kezelés elindítása vagy abbahagyása esetén, a CYP1A2 által közvetített metabolizmus indukciója következtében.. A cinakalcet hatása más gyógyszerekre A cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a Mimpara alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszereket is adagolnak, amelyek lebontását elsősorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin). Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A cinakalcet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat terhesség, szülés vagy születés utáni fejlődés tekintetében. A Mimpara terhesség alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Gondos előny/kockázat kiértékelés után el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Mimpara-kezelést. Termékenység A cinakalcet termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Az állatkísérletekben nem volt a termékenységre kifejtett hatás. Ár: A Mimpara 30 mg filmtabletta 28x fogyasztói ára, kiemelt, indikációhoz kötött TB támogatása és térítési díja az Eü. 100% 39/b pont alapján: fogyasztói ár: Ft, TB támogatás: Ft, térítési díj: 300 Ft. A Mimpara 60 mg filmtabletta 28x fogyasztói ára, kiemelt, indikációhoz kötött TB támogatása és terítési díja az Eü. 100% 39/b pont alapján: fogyasztói ár: Ft, TB támogatás: Ft, terítési díj: 300 Ft. A 90 mg-os hatáserősség nincs magyarországi forgalomban. Forrás: Árak és támogatások: Elérési útvonal: kezdőlap/Gyógyszer/Gyógyszerek, gyógyszerpiac/Publikus Gyógyszertörzs (PUPHA)/Publikus gyógyszertörzs – végleges >> Frissítés ideje: május 21./Publikus gyógyszertörzs – június 1. >> Közzététel ideje: május 21. Érvényesség kezdete: június 1. Eü. pont: Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szekunder hyperparathyreosis A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a hányinger és hányás volt, amely sorrendben a Mimpara-val kezelt betegek 31%-át, illetve 27%-át érintette. A betegek többsége esetében a hányinger és a hányás enyhe-mérsékelt súlyossági fokú, átmeneti jellegű volt. 32/2004. (IV. 26.) ESzCsM r. 2. sz. mell. Az emelt, kiemelt indikációhoz kötött támogatási kategóriába tartozó gyógyszerek, indikációs területek és a felírásra jogosultak köre. Érvényesség kezdete: május 1. Közzététel ideje: április 24. Készítmények felsorolása: További nemkívánatos hatások: Gyakori: anorexia, szédülés, paraesthesia, bőrkiütés, myalgia, asthenia, hypokalcaemia, csökkent tesztoszteronszint. Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók, görcsrohamok, dyspepsia, hasmenés. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis A Mimpara biztonsági profilja ezeknél a betegpopulációknál általában összhangban van a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében megfigyeltekkel. A leggyakoribb mellékhatások ezeknél a betegpopulációknál a hányinger és a hányás voltak. Nem gyakran görcsrohamokat jelentettek. Posztmarketing tapasztalat Cinakalcet-tel kezelt, károsodott kardiális funkciójú betegeknél a hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának izolált, idioszinkráziás esetei fordultak elő. Allergiás reakciók, beleértve az angioedemát és urticariát. Előfordulási gyakoriságuk a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Túladagolás Dialíziskezelésben részesülő betegeknél napi egyszeri 300 mg‑ig megnövelt dózisokat biztonságosan alkalmaztak. A Mimpara túladagolás hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a hypocalcaemia okozta panaszokat és tüneteket, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelésére. Kijelölt intézmények: kezdőlap/Gyógyszer/Gyógyszerek, gyógyszerpiac/Indikációhoz kötött készítmények/Listák/Kijelölt intézmények március 1. Közzététel ideje: március 8. Alkalmazás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást! Inkompatibilitások: Nem értelmezhető. Felhasználhatósági időtartam 4 év. Különleges tárolási előírások: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Csomagolás: 28 db filmtabletta A forgalomba hozatali engedély számai: EU/1/04/292/002, 006 A szöveg ellenőrzésének dátuma: február 21. Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. Rendelhetőség: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény.

51