Korszerű immunmodulációs kezelés

Az előadások a következő témára: "Korszerű immunmodulációs kezelés"— Előadás másolata:

1 Korszerű immunmodulációs kezelés
Prof. Dr. Zeher Margit klinikaigazgató, tanszékvezető egyetemi tanár DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen

2 Az autoimmun betegségek jellemzői
Multifaktoriális okok miatt alakulnak ki (genetikai és külső tényezők) Krónikus lefolyásúak Súlyos szervi szövődményeik miatt fatális kimenetelűek lehetnek A hatékonyabb, korszerűbb terápiás lehetőségek bevezetése ellenére kezelésük nincs megoldva.

3 Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében
Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok a, A limfocita migráció és adhézió mediátorai b, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítése c, A saját antigén(nek) prezentálásában Autoreaktív T-sejtek aktivációjában Szervspecifikus - Szisztémás Egy adott AG-AT Sok AG-AT Tolerizálás Sok támadáspont Résztvevő komplex molekulák gátlása

4 Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében
Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Biológiai terápia Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Újabb immunmodulációs lehetőségek Haemopoietikus őssejt transplantatio

5 HSCT és az autoimmun betegségek
HSCT hatékonysága autoimmun állatmodellekben Malignus betegség HSCT-je során a társuló AIB hosszútávú remissziója

6 A HSCT és az autoimmun betegségek
A kezelés kezdete több, mint 20 éves Onkológusok – onkológiai protokollal Autoimmun betegségekben egyéb terápiára nem reagáló, súlyos, többszörös immunszuppresszív kezelésen átesett betegeknél

7 A HSCT és az autoimmun betegségek
A HSCT remissziót indukáló hatása AIB-ben: Az autoreaktív limfociták eradikációja A dysregulált immunrendszeri működés korrekciója az újonnan visszajuttatott őssejtekből

8 A HSCT és az autoimmun betegségek
Hátrányai Sok szövődmény, relative magas mortalitás Előnye: Több éves remisszió gyógyszermentesen (EBMT/EULAR: SLE 5 éves követés, 50%)

9 Őssejt mobilizálás 2 – 4 g/m2 Cyclophosphamid 10g/kg G-CSF
CD34+>20/l

10

11 Nagydózisú kemoterápia és őssejt-szupportáció
ATG ATG ATG (3mg/tskg) 50mg/kg CP -5,0 -4,0 -3,0 -2,0 -1, , ,0 NAPOK CD34+ G-CSF

12 Név nem, életkor Diagnózis (maifesztá-ciók) Korábbi kezelések Őssejt- mennyiség Tx időpontja Szövőd-mény a tx-et köv. Szövődmény a 100. napig Jelen állapot Sz. R. nő 28 év SLE (CNS, vese, csv, arthrits, vasculitis) steroid AZA, CYA 5,7x106/kg vérzések Veseelégtelen-ség fulmináns CMV-inf. E A.T. férfi 34 év SLE + GSE (CNS, vese, csv) CP, CYA 2,8x106/kg engraftment sy. thrombocy-topenia R V.L. 59 év RA Mtx LF, CYA α-TNF 6,1x106/kg engraftment sy. csigolya- fractura, J.J. 52 év RA + SM leflunomid CYA, PF 3,4x106/kg sepsis nem volt F.L. 53 év RA + Sjögren CYA, α-TNF H- αTNF 7 x106/kg Nem volt

13

14 Vizsgált paraméterek Lymphocyta CD4 naiv CD3 absz. CD4 cent.m.
CD3+/HLADR+ CD3+/CD69+ CD14+/CD16+ CD4 naiv CD4 cent.m. CD4 eff.m. Cd8 naiv CD8 cent.m. CD8 eff.m. CD8 t.d.e.m. Valfa24+/CD3+

15 A limfocita alcsoportok repopulációja HSCT után autoimmun betegségekben
A Tx után elsőként a CD3-/CD56+NK sejtek jelennek meg dominálóan a 30. napos mintában A CD3+T-sejtek száma 2 hónapon belül a kiindulási értékre tér vissza Alacsony CD19+B-sejtszámot észleltünk még a 90 napos mintában is A CD4+/CD8+T-sejt arány eltolódását valamint a T-sejtek korai és késői aktivációját mutattuk ki A memória T-sejtek felszaporodását míg a 60 és 90 napos mintákban is ki tudtuk mutatni szemben a naív T-sejtek alacsonyabb értékével

16 A CD4+ CD62L+ RA+ (naiv T-helper sejtek) ( ▬ ) és a CD8+ CD62L+ RA+ (naiv T-citotoxikus sejtek) ( ▬ ) arányának alakulása a követési idő alatt

17 A CD4+ CD62L+ RA- (centrális memória T-helper sejtek) ( ▬ ) és a CD4+ CD62L- RA- (effektor memória T-helper sejtek ( ▬ ) arányának változása a követési idő alatt

18 A centrális ( ▬ ) és effektor ( ▬ ) memória T-citotoxikus sejtek (CD8+ CD62L+ RA-/CD62-RA-) arányának változása a követési idő alatt

19 A terminálisan differenciálódott effektor memória T-citotoxikus sejtek (CD8- CD62L- RA+) alakulása a követési idő alatt

20 ÖSSZEFOGLALÁS Jelenleg egyértelműen nem tisztázott, hogy az autoimmun betegségekben az őssejtek genetikus vagy szerzett abnormalitása fordul –e elő. A betegségek patogenezisében a jól ismert limfocita működési zavarok mellett az innate immunitás bekapcsolódása és nem immunológiailag mediált tényezők is szerepet játszanak.

21 ÖSSZEFOGLALÁS A HSCT az adaptív immunitás „átmeneti kikapcsolásával” lehetőséget teremt a fiziológiás immunszisztéma újraépülésére A T-sejt komponensek újraalakulása két fázisban következik be, mely kezdetben egy Thymus independens folyamat (limitált T-sejtes immunitás). A második fázisban fokozatos érés (comprehenzive T-sejtes immunitás) következik be, új T-sejtek képződnek thymus dependens útvonalon a HSC-s-ből.

22 ÖSSZEFOGLALÁS A A regenerálódó immunszisztéma tanulmányozása fontos további információkat adhat a hatékonyabb eljárás kidolgozásához.