Krónikus veseelégtelenség epidemiológiája

Az előadások a következő témára: "Krónikus veseelégtelenség epidemiológiája"— Előadás másolata:

1 Krónikus veseelégtelenség epidemiológiája
 Idült vesebetegek száma rohamosan nő: minden 10. felnőtt!  Világszinten több mint 500 millió embert érint!  A világ 120 országában már több mint 1.5 millió beteg részesül vesepótló kezelésben. Okai: Atherosclerotikus eredetű vesebetegségek számának növekedése  Diabetes mellitus  Hypertonia  Időskori atherosclerosis

2 Veseelégtelenség: a vaszkuláris halálozás sokszorozó
 Veseelégtelenségben a szív- és érrendszeri megbetegedések megsokszorozódnak!  Veseelégtelenségben a szív- és érrendszeri halálozás szor gyakoribb, mint az átlag populációban. Oka: AKCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS

3 Atherosclerosis rizikótényezői A VESELÉGTELENSÉG ÖNÁLLÓ RIZIKÓTÉNYEZŐ!
Általános rizikótényezők: Dyslipidaemia Hypertonia Diabetes mellitus Dohányzás Mozgásszegény életmód Rizikótényezők CKD-ban: Hyperphosphataemia Hyperhomocysteinaemia Oxidatív stressz Microinflammáció A VESELÉGTELENSÉG ÖNÁLLÓ RIZIKÓTÉNYEZŐ!

4 Az atherosclerosis már prédialízis stádiumban megjelenik!
Shoji et al. Kidney Int 2002;61: • 302 kontroll, kor: 58±1 év • s-kreatinin 65±2 µmol/l • 110 CVE, kor: 59±1 év s-kreatinin 564±43 µmol/l • 345 HD, kor: 58±1 év • s-kreatinin 1003±1 µmol/l

5 I. A lipidanyagcsere zavara
1. A specifikus és a scavenger LDL receptor Goldstein és Brown munkássága alapján vált ismertté, hogy a monocita-makrofág típusú sejteken a natív LDL kötődése a specifikus, míg a módosult LDL kötődése a scavenger receptorokon át megy végbe. Goldstein JL, Brown MS. Ann Rev Biochem 1977, 46: Leírták a familiáris hypercholesterinaemiás betegekben az LDL receptorok genetikus hiányát vagy funkcionális károsodását, amely az LDL felszaporodás oka. Goldstein JL, Brown MS. Med Clin North Am 1982, 66: HD betegekben a specifikus és scavenger LDL receptorok funkcionálisan károsodnak, amely a zsírban dús ún. habos sejt képződés fokozódásához vezethet. Ando M et.al.Kidney Int 1997; 51: Portman RJ et.al. Kidney Int 1992; 42: Kárpáti I. és mtsai. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:

6 I. A lipidanyagcsere zavara
2. A lipidek zsírsav összetétele és az oxidatív stressz A lipidek zsírsav összetétele megváltozik hyperlipidaemiákban és cardiovasculáris megbetegedésekben. Jellemző a többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) arányának csökkenése. Siguel EN et.al. Metabolism 1994, 43: Korrelációt mutattak ki hyperlipidaemiákban a neutrofilek ROS termelése, a PUFA tartalom és a szérum koleszterin és triglicerid szintje között. Araujo FB et.al. Atherosclerosis 1995, 117:61-71 HD betegekben megváltozik a lipidek zsírsav összetétele, melyben a neutrofilek fokozott O2- termelése szerepet játszhat Richard MJ et al. J Health Inter Des 1993, 2: Varga Zs. Kárpáti I. és mtsai Nephron 1997; 77:

7 Az oxidatív stressz és a lipidperoxidáció
H2O2 H2O HOCl 1O2 + Cl- Hipoklórossav szinglet oxigén MPO O2-* O2 Fe2+ Fe3+ e O2 O2-* H2O2 OH* SOD GSH kataláz GPx GSSG MPO: mieloperoxidáz, GPx: glutation peroxidáz, SOD: szuperoxid dizmutáz, GSH: redukált glutation, GSSG: oxidált glutation, O2-.: szuperoxid aniongyök, H2O2 : hidrogén-peroxid, OH. : hidroxilgyök. H2O + O2 lipid peroxidáció PUFA

8 1. E-vitamin 2. Paraoxonáz II. Antioxidánsok
Az E-vitamin védi az LDL-ben, a membrán lipidekben található PUFA-t az oxidatív károsodástól, stabilizálja a sejtmembránt és módosít bizonyos sejtfunkciókat (PKC gátlás, apoptózis csökkentés). Halliwell B et. al: Oxford Univ Press, New York, 1999. A fokozott oxidatív stressz mellett az E- vitamin bevitel dializált betegekben az étvágytalanság miatt elégtelen lehet. Tetta C et. al. Blood Purif 1999, 17: A paraoxonáz (PON) egy HDL-kötött antioxidáns enzim, amely az LDL lipidjeit védi a lipideroxidációtól. Mackness MI et al. Atherosclerosis 1995, 115: A PON aktivitás csökkenését különböző kórképekben leírták (DM, HL, AMI). Leírták krónikus veseelégtelenségben is Paragh Gy. és mtsai. Nephron 1998; 80:166:170. 2. Paraoxonáz

9 III. Hyperhomocysteinaemia (HHC) HD betegekben
A veseműködés károsodásával párhuzamosan a homocisztein (Hcy) plazmaszintek progresszíven növekednek. Chauveau P et. al. Kidney Int 1993; 41 (Suppl):S72-S77. Tamura T et. al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: HHC okai nem teljesen tisztázottak. A plazma Hcy kb %-a filtrálódik a glomerulusokban a filtrált Hcy-nek csak egy töredéke (< 1%) ürül a vizelettel. Janssen MJ. et.al. Neth J Med 1995;46: Folsav alkalmazásával azonban - a remetilációs folyamat elősegítésével - a plazma Hcy szintje hatásosan, mintegy 30-50%-al csökkenthető. Arnadottir M et. al. Clin Nephrol. 1993; 40: Chauveau P et.al. Miner Electrolyte Metab 1996; 22:

10 Transzszulfurációs út
A homocisztein metabolizmusa Metionin ciklus NADP+ Tetra- hidrofolát 5,10-CH3-Tetra- 5 CH3-Tetra- Folsav ciklus Szerin Glicin NADPH Vitamin B12 Metionin szintetáz 5,10 MTHF reduktáz Étkezés Metionin S-adenozil- metionin Akceptor Dimetilglicin Betain Me-akceptor S-adenozil- homocystein Homocystein Vitamin B6 Glutation Cisztationin Szerin Transzszulfurációs út b-szintetáz

11 Malnutríció, Inflammáció és Atherosclerosis (MIA)
Citokinek Oxidatív stressz Karbonil stressz Urémiás toxinok Atherosclerosis Inflammáció Malnutríció Stenvinkel P et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:953-60

12 MIA és a betegek túlélése
100 Nincs szövődmény 90 80 70 60 Túlélés (%) 50 Egy szövődmény 40 30 N=242 Log-rank 112.9 p<0.0001 Két szövődmény 20 10 Három szövődmény 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Idő (év) Pecoits-Filho R. et al Nephrol Dial Transplant 2002

13 Végállapotú veseelégtelenség: krónikus gyulladásos állapot
25 50 75 100 Az inflammáció prevalenciája (%) ≥3.4 ≥5 ≥8 ≥10 ≥20 C-reaktív protein (mg/l) Stenvinkel P, Wanner C and Zoccali C. Kidney Int Nov 2002 N=663

14 Pro-inflammatorikus citokinek végállapotú veseelégtelenségben (VVE)
50 100 150 IL-1 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-12 IL-13 TNF-a VVE kontroll (pg/ml) Kimmel P et al. Kidney Int. 1998;54:236-44

15 A pro-inflammatorikus citokinek vérszintje megemelkedik VVE-ben
Nem-dialízissel összefüggő tényezők Genetikai tényezők Reziduális veseműködés Krónikus szívelégtelenség Koronária-betegség Infekciós szövődmények Insulin rezisztencia Nagy BMI Okok: Dialízissel összefüggő tényezők Bioinkompatibilitás Dializáló oldat tisztasága Backfiltráció

16 Reziduális vesefunkciók:
A vese szerepe a citokinek eltávolításában A legtöbb citokint a vese távolítja el. Veseelégtelenségben a citokinek féléletideje jelentősen megnő.  Nephrectomizált egerekben a plazma bioaktív TNF féléletideje jelentősen megnő. (Bemelmans B és mtsai. J Immunol 1993)  Nephrectomizált egerekben a plazma IL féléletideje megnő. (Poole S és mtsai Cytokine 1990).

17 Összefüggés az IL-6 és a carotis atherosclerosis között VVE-ben
Cross-sectional study 0.1 1 10 100 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 35 30 25 20 15 5 Circulating log interleukin-6 levels (pg/mL) IMT (mm) IMarea (mm2) B A Kato A et al. Kidney Int 2002;61:1143–52 Stenvinkel P et al. Am J Kidney Dis 2002;39:274–82 Prospective study Interleukin-6 < 10 pg/mL (n = 36) Interleukin-6 ≥ 10 pg/mL (n = 9) –10 –5 5 10 15 20 P < 0.01 Change in intima media area (mm2)

18 Az akcelerált vaszkuláris calcifikáció és az inflammáció
1 2 3 4 5 CRP (mg/l) Nincs Van Szívbillentyű calcifikáció p<0.01 n=137 Wang et al JASN 2001;12:

19 Biocompatibilitás Diffúzió konvekció HD oldat összetétele hőmérséklete
Anticoaguláns (Heparin) HD membrán anyaga Permeabilitás Porozitás Reziduális anyagok Sterilizálás ETO Szerelék Vérátfolyás sebessége ˝Reuse˝ procedura sterilizálás Biocompatibilitás

20

21

22 Alternatív complement és terminális complement
aktiváció C6 C7 C9 C8 C5b sejt membrán attak ˝’fluid phase TCC” S C7 C3(H2O) C6 C3(H2O)Bb C5b I C6 D H B Ba C5b C3a C3b C3b Bb C5a B C3b Bb C3b ///////////// C3 C3b ///////////// ///////////// C5 ///////////// membrán felszín R.,Deppish;Nephr.Dial.Transpl.

23

24

25 Tranziens neutropenia cuprophan HD membrán alkalmazásakor
5000 Total neutrophil szám Stáb 4000 3000 Sejtszám/ mm3 2000 1000 60 120 180 240 300 HD ideje (min.) Kaplow, JAMA 1968.

26

27

28

29

30 Kontakt - fázis aktiváció
Inhibíció Aktiváció Funkció HD membrán-felszín HMWK FXIIa FXII HMWK PK FXI Coagulatio C1-inh KK FXIa a-2-M Fibrinolysis HMWK AT III angiotensin I BK Vasodilatatio hypotensio ACE ACE-inh shock angiotensin II BK desarg FXII…...XII-es (Hageman) faktor inh…..inhibitor KK…..kallikrein HMWK..nagy molekula súlyú kininogen a-2-M..a-2-macroglobulin BK…..bradykinin ACE…..angiotensin converting enzyme AT III…antithrombin III PK…..prekallikrein Deppish R.: Nephr Dial Transpl

31

32 A sztatinok, az ACEi-ok és antioxidánsok előnyösek VVE-ben is
Sztatinok csökkentik az inflammációt (Chang et al. AJKD 2002) és csökkentik a kardiovaszkuláris mortalitást VVE-ben (Seliger et al. Kidney Int 2002) ACE-inhibitorok csökkentik a gyulladásos folyamatokat VVE-ben (Stenvinkel et al. JIM 1999) és csökkentik a mortalitást (Mann et al. Ann Intern Med 2001) mérsékelt veseelégtelenségben (HOPE). E-vitamin kezelés csökkenti a kardiovaszkuláris történések gyakoriságát VVE-ben (Boaz et al. Lancet 2000). Acetylcystein (anti-oxidáns) csökkenti a HD betegek kardiovaszkuláris történéseit (Tepel et al. Circulation 2003).

33