A HIV-fertőzés alapmodellje Vírusdinamika = a szervezeten belüli folyamatok modellezése.

Az előadások a következő témára: "A HIV-fertőzés alapmodellje Vírusdinamika = a szervezeten belüli folyamatok modellezése."— Előadás másolata:

1 A HIV-fertőzés alapmodellje Vírusdinamika = a szervezeten belüli folyamatok modellezése

2 Alapmodell T I V T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus Lotka-Volterra, tömeghatás, (kvázi)stacionárius egyensúly sok-sok ismeretlen...

3 Miért jók a diffegyenletek? jól keveredő rendszer hatalmas egyedszámok (elhanyagoljuk a változatosságot)

4 Megfigyelés hatékony kezelés hatására exponenciálisan csökken a vírusszint az első hetekben gyors folyamatok dinamikus egyensúlya! mennyire gyors?

5 A kezelés hatása T I V T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus megoldható!

6 Paraméterbecslés görbeillesztés δ = 0.5 per nap c = 3 per nap a vírustermelő sejtek átlagos élettartama két nap, a vírusrészecskéké 8 óra a „kvantitatív virológia” hajnala következtetés: a vérbeli vírus zömét egységes sejtállomány termeli – de továbbra sem tudjuk, mitől halnak meg a sejtek...

7 Kompartmentmodellek

8 Vér és nyirok NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

9 Írjuk fel a bővített modellt!

10 Bővített modell

11 Megfigyelés: plazmaferézis c’ = c + e + ε ill. a teljes “clearance” a vérből, ill. a NYR-ből Becslés: per nap

12 A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0

13 A vírustermelés gátolt NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

14 Bővített modell

15 A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0 két időskála: a lassabb a meghatározó: 3 per nap per nap Következtetés: per nap

16 A teljes vírusszint HAART alatt Az új fertőzések gátoltak: β = 0

17 Az új fertőzések gátoltak NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

18 A teljes vírusszint kezelés alatt 3 időskála: a leglassabb a meghatározó: 0.5 per nap Következtetés: δ = 0.5 per nap Az új fertőzések gátoltak: β = 0

19 Kompartment összefoglaló I. a vérben a vírusrészecskék átlagos élettartama 1 óra a nyirokrendszerben 8 óra a vírustermelő sejtek élettartama 2 nap folyomány: több vírus termelődik, mint gondoltuk

20 Kompartmentek II. sejttípusok szerint

21 A látensen fertőzött sejtek szerepe a HIV perzisztenciájában hosszú távú kezelés után idő hetek hónapok évek a kezelés kezdete logV a vírusszint süllyedése lassul a kezelés alatt

22

23 A vírustermelés forrása első szakasz: produktívan fertőzött T-sejtek második szakasz: perzisztensen fertőzött sejtek (?) harmadik szakasz: ??? L T V I T: célsejt L: látensen fertőzött sejt I: produktívan fertőzött sejt V: vírusrészecske

24 Látensen fertőzött sejtek fertőzött aktivált T-sejtekből memóriasejtek – hosszú élettartam – nyugvó állapot: nincs vírusreplikáció – újra aktiválhatók a kezelés előrehaladtával lassul az állomány zsugorodása

25 A modell feltevések : – a reaktivált látensen fertőzött sejtek produktívan fertőzött állapotba lépnek vissza – a reaktiváció rátája sejtenként eltéréseket mutathat – a kezelés megakadályozza újabb sejtek fertőzését L VI α δLδL δc p Írjuk fel az egyenleteket!

26 Stacionárius állapot (kváziegyensúly) konstans aktivációs ráta esetén exponenciális fogyás az aktivációs ráta szerint

27 Eloszlást követő aktivációs ráta látensen fertőzött sejtek: vírusrészecskék : L 0 (α) a látensen fertőzött sejtek kezdeti eloszlása az aktivációs ráta szerint

28 Eredmény lassuló fogyás a kezdeti eloszlástól függetlenül a könnyen aktiválható klónok kimerülése miatt az eloszlás a kisebb aktivációs ráták felé tolódik el

29 Eredmény az idő előrehaladtával a látensen fertőzött sejtek vírustermelése válik meghatározóvá a látensen fertőzött sejtek fogyása a természetes halálozási rátához tart a sejtenkénti vírustermelés rátája folyamatosan csökken

30 Utótörténet (újabb eredmények) Kísérleti megerősítés: az „öregebb” látensen fertőzött klónok lassabban fogynak. Elképzelhető, hogy a látensen fertőzött sejtek egy része homeosztatikus osztódással fenntartja az állományt. (~ „zéró” fogyási ráta)

31 Forrás Müller, V., Marée, A. F. M. & De Boer, R. J. (2001) Release of virus from lymphoid tissue affects human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus kinetics in the blood. J Virol 75, 2597-2603. Müller, V., Vigueras-Gomez, J. F. & Bonhoeffer, S. (2002) Decelerating decay of latently infected cells during prolonged therapy for human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 76, 8963-8965.