Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban

Az előadások a következő témára: "Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban"— Előadás másolata:

1 Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban
Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos ülése Budapest, november 23.

2 Lehetséges terápiás célpontok HER2-negatív mBC-ben
Bevacizumab, sunitinib, motesanib, sorafenib, rucaparib, ramucirumab Lapatinib, cetuximab, panitumumab Iniparib, veliparib, olaparib Everolimus Hanahan D & Weinberg RA. Cell 2011

3 Az angiogenesis mint célpont ...
EGF IGF-1 PDGF IL-8 bFGF Hypoxia  COX-2  NO  Oncogenes  VEGF release Binding and activation of VEGFR H2O2 Proliferation Survival Migration ANGIOGENESIS Permeability Increased expression (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) –P P– Adapted from Ferrara, et al. Oncologist 2004 and Ferrara, et al. Nature Med 2003

4 Az Avastintól eltérő angiogenesis gátló szerek elsővonalbeli klinikai vizsgálatai mBC-ben: hatásosság / toxicitás még nem tisztázott … Szer Fázis Dizájn Eredmények Sunitinib III Cap vs. sunitinib*1 Hatástalanság miatt megszakítva Paclitaxel + sunitinib vagy bev2 Docetaxel +/– sunitinib3 Elsődleges végpont nem teljesült Motesanib II Paclitaxel + placebo vagy motesanib vagy bevacizumab4 Sorafenib Cap +/– sorafenib*5 Elsődleges végpont teljesült Paclitaxel +/– sorafenib6 Cap vagy gemcitabine +/– sorafenib*‡7 Folyamatban Aromatase inhibitor +/– sorafenib*8 This slide summarises the data and ongoing clinical trials of other anti-angiogenic agents for the first-line treatment of mBC. The three agents discussed here are all tyrosine kinase receptors, inhibiting signalling from a range of receptors, including those for VEGF. Sunitinib is the only agent currently in phase III, but two of the three phase III studies have been discontinued after an interim analysis revealed that there was no possibility of the primary endpoint being reached. The phase II trial of motesanib versus bevacizumab also failed to reach its primary endpoint of ORR. ORR was similar with motesanib and bevacizumab; PFS was longer with bevacizumab, but did not achieve statistical significance. Two phase IIb studies of sorafenib have reported data. One was performed in a mixed population of patients receiving first- and second-line therapy – significant PFS increases were reported with capecitabine plus sorafenib versus sorafenib alone in both the overall population and first-line subgroup. Data from the other trial, paclitaxel with or without sorafenib showed that the study did not reach its primary endpoint. References Barrios C, Liu M-C, Lee SC, et al. Phase II randomized trial of sunitinib (SU) vs. capecitabine (C) in patients (pts) with previously treated HER2-negative advanced breast cancer (ABC). Mackey J, Hurvitz S, Crown J, et al. CIRG/TORI 010: 10-month analysis of a randomized phase II trial of motesanib plus weekly paclitaxel as first-line therapy in HER2-negative metastatic breast cancer. Cancer Res 2009;69(Suppl. 3):497s (Abstract 47). Baselga J, Roché H, Costa F, et al. SOLTI-0701: a multinational double-blind, randomized phase 2b study evaluating the efficacy and safety of sorafenib compared to placebo when administered in combination with capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer (BC). Cancer Res 2009;69(Suppl. 3):497s (Abstract 45). Gradishar WJ, Kaklamani V, Prasad Sahoo T, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 2b study evaluating the efficacy and safety of sorafenib in combination with paclitaxel as first-line therapy in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. Cancer Res 2009;69(Suppl. 3):496s (Abstract 44). Cap = capecitabine; Bev = bevacizumab *Kevert first-/second-line betegpopuláció ‡Bevacizumab kezelés során/után progrediált betegek 1. Barrios, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 2. Robert NJ, et al. Clin Breast Cancer 2011; 3. Bergh J, et al. JCO 2012; 4. Martin et al. Lancet Oncol 2011; 5. Baselga, et al. JCO 2012; 6. Gradishar, et al. SABCS 2009; 7. NCT ; 8. NCT

5 RIBBON-1: taxán/anthra cohort2 RIBBON-1: kapecitabin cohort2
Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben: szignifikáns PFS javulás fázis III-as vizsgálatokban E2100 (IRF értékelés)1 RIBBON-1: taxán/anthra cohort2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Paclitaxel (n=354) Bevacizumab + paclitaxel (n=368) Placebo + docetaxel (n=207) Bevacizumab + taxán/ anthraciklin (n=415) PFS valószínűség HR=0.48* (0.39–0.61) p<0.0001 PFS valószínűség HR=0.64* (0.52–0.80) p<0.001 5.8 11.3 8.0 9.2 Hónap Hónap RIBBON-1: kapecitabin cohort2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 TURANDOT3 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 As shown in this slide, the efficacy of bevacizumab-containing therapy is very consistent across the three trials. All PFS data shown in this slide are from the stratified analyses, and data were censored for non-protocol therapy received prior to disease progression. In E2100, AVADO and both cohorts of RIBBON-1, PFS was significantly superior in the bevacizumab-containing arm compared with chemotherapy alone, thus meeting the primary endpoint of each trial.1–4 Median PFS was approximately 9–11 months in all four bevacizumab-containing arms.1–4 These trials were not designed to compare chemotherapy regimens, so no data are available to support the use of one combination partner for bevacizumab over the others. References Miles DW, Chan A, Romieu G, et al. Final overall survival (OS) results from the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III AVADO study of bevacizumab (BV) plus docetaxel (D) compared with placebo (PL) plus D for the first-line treatment of locally recurrent (LR) or metastatic breast cancer (mBC). Cancer Res 2009;69(December 15 Suppl.):495s (Abstract 41). Avastin SmPC 2009. Gray R, Bhattacharya S, Bowden C, et al. Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:4966–72. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2009;27(May 20 suppl.):42s (Abstract 1005). Bevacizumab + paclitaxel (n=285) Bevacizumab + kapecitabin (n=279) Placebo + kapecitabin (n=206) Bevacizumab + kapecitabin (n=409) HR=1,36 p<0.0052 PFS valószínűség PFS valószínűség HR=0.69* (0.56–0.84) p<0.001 8.1 11.0 5.7 8.6 Hónap Hónap *Censored for nonprotocol therapy prior to disease progression. ‡Exploratory; adjusted for multiple comparisons with placebo. 1. Gray R, et al. JCO 2009; 2. Robert NJ, et al. JCO 2011; 3. Zielinski et al. ESMO 2012 5

6 Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben: meta-analízis
E2100 Paclitaxel Opcionális second-line kemó + Bev (AVADO-ban és RIBBON-1-ben) Kemó magában PD Még nem kezelt mBC AVADO Docetaxel RANDOMIZÁCIÓ Kemó Bev RIBBON-1 Kapecitabin, taxán vagy anthraciklin Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 6 6 6

7 Betegjellemzők az öszevont populációban
Non-Bev (n1008) Bev (n1439) Kor, median (év) 55 56 Tripla-negatív betegség (TNBC), % 26 25 Disease-free intervallum (≤24 hónap), % 39 37 Megelőző adjuváns kemó, % 64 62 taxán 22 24 anthraciklin 52 48 Visceralis betegség, % 71 69 ≥3 metasztázis hely, % 38 41 ≈ Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010

8 PFS az összevont populációban
1.0 Non-Bev (n=1008) Bev (n=1439) Median, hónap 6.7 9.2 HR (95% CI) 0.64 (0.57–0.71) 0.8 0.6 PFS valószínűség 0.4 0.2 The docetaxel+BV7.5 arm in AVADO was excluded from the pooled analysis. PFS data for patients who received non-protocol anti- cancer therapies prior to disease progression were censored. The primary analysis of PFS was based on IRF assessment for E2100 and on investigator assessment for AVADO and RIBBON-1. 0.0 Hónapok Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 8

9 PFS analízis az összevont populáció alcsoportjaiban
Kiindulási rizikófaktorok n HR (95% CI) Bev jobb Non-Bev jobb Összes beteg 2447 0.64 (0.58–0.71) Kor (év) <65 ≥65 1917 530 0.62 0.70 (0.56–0.70) (0.56–0.88) TNBC (ER– és PgR– és HER2–) Igen Nem 621 1762 0.63 (0.52–0.76) (0.57–0.73) Visceralis betegség 1707 740 0.66 0.60 (0.59–0.75) (0.49–0.74) Metasztázis helyek száma <3 ≥3 1463 980 (0.54–0.71) (0.55–0.75) Disease-free intervallum ≤24 hónap >24 hónap 924 1519 0.65 (0.55–0.77) (0.56–0.72) Megelőző adjuváns/neoadjuváns kemó 1525 922 0.71 (0.53–0.68) (0.60–0.84) BV=bevacizumab, CI=confidence interval, ER=estrogen receptor, PR=progesterone receptor. Updated overall survival data with cutoff date of April 30, 2009 for AVADO and February 23, 2009 for RIBBON-1 was used for this analysis. Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 9 9 9

10 PFS az összevont populáció TNBC alcsoportjában
Kezelés Median (hónap) (95% CI) Bevacizumab + kemó (n=363) 8.1 (6.5–8.5) Kemó magában (n=258) 5.4 (4.3–6.1) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PFS valószínűség Unstratified HR = 0.649 (95% CI 0.538–0.783) p<0.0001 Stratified HR = 0.680 (95% CI 0.555–0.834) p=0.0002 Hónapok O’Shaugnessy J, et al. SABCS 2010

11 OS a teljes összevont populációban
Non-Bev (n=1008) Bev (n=1439) Median, hónap 26.4 26.7 HR (95% CI) 0.97 (0.86–1.08) 1-éves túlélés (%) 77 82 1.0 0.8 0.6 Túlélés valószínűsége 0.4 0.2 Bv=bevacizumab, CI=confidence interval. BV administered at 10 mg/kg/2wk in E2100 and bevacizumab 15 mg/kg/3wk in AVADO and RIBBON-1. Non-Bv=chemotherapy alone in E2100 and chemotherapy+placebo in AVADO and RIBBON-1. Data cutoff date was April 30, 2009 for AVADO and February 23, 2009 for RIBBON-1. 0.0 Hónapok Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 11 11

12 OS az összevont populáció taxán-előkezelt , TNBC alcsoportjában
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Kezelés Median (hónap) Bevacizumab + taxane (n=69) 25.6 Taxane alone (n=52) 15.0 Túlélés valószínűsége Stratified HR = 0.61 (95% CI 0.40–0.94) p=0.0247* Hónapok *Exploratory p-value Miles D et al. ESMO 2010

13 Fázis III-as TURANDOT vizsgálat
ÚJ! Fázis III-as TURANDOT vizsgálat Avastin‒Paclitaxel: Avastin 10 mg/kg d1 és Paclitaxel 90 mg/m d1, 8 és q4w RANDOMIZÁCIÓ First-line HER2-negatív LR/mBC ECOG PS: 0‒2 n=564 PD vagy toxicitás Avastin‒Xeloda: Avastin 15 mg/kg + Xeloda 1000 mg/m2 bid d1‒ q3w Elsődleges végpont: non-inferior OS Avastin–Xeloda esetén vs.Avastin–Paclitaxel Másodlagos végpont: RR, PFS, Time to response, Duration of response, Time to treatment failure, Safety, Quality of life Zielinski et al. ESMO 2012 13

14 PFS és ORR (ITT populáció)
Ava/Pac (n=285) Ava/Xel (n=279) Esemény, n (%) 177 (62) 214 (77) mPFS, hónap (95% CI) 11.0 (10.4‒12.9) 8.1 (7.1‒9.2) HR 1.36 p=0.0052 ORR % 44 27 p<0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS valószínűség Table 58, Fig 3 Ava‒Pac Ava‒Xel 8.1 11.0 Hónap Ava = Avastin Pac = paclitaxel Xel = Xeloda Zielinski et al. ESMO 2012

15 Interim OS (PP populáció): elsődleges végpont
(Vérleges OS adatok 2014-ben várhatók!) Ava‒PAC (n=268) Ava‒Xel (n=265) Esemény, n (%) 89 (33) 92 (35) Median, hónap (95% CI) 30.5 (26.2‒NR) 26.0 (22.2‒NR) HR 1.04 p=0.7943 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Túlélés valószínűsége Table 39, Fig 2 1-éves OS ráta: Ava‒Pac: 81% Ava‒Xel: 79% 2-éves OS ráta: Ava‒Pac: 60% Ava‒Xel: 55% Ava‒Pac Ava‒Xel Hónapok Ava = Avastin Pac = paclitaxel Xel = Xeloda Zielinski et al. ESMO 2012

16 Avastin–Paclitaxel: Median PFS
Paclitaxel magában Fázis III Fázis IV Randomizált fázis II Egykarú fázis II Non-interventional ! N= 222 12.5 AVAREG (interim) Median PFS (hónap) Last updated: October 18, 2012 Median PFS (TTP in the ATHENA trial) ranged from 9 to 14 months in the ten trials.1‒11 The results support findings from the E2100 trial. The slightly shorter median PFS in the ATHENA and ML21165 studies may reflect the broader patient populations enrolled in these studies conducted in the routine oncology practice setting. The SUN 1094 trial was terminated prematurely because of futility and therefore follow-up was shorter. As mentioned previously, NCT had a particularly poor-prognosis population enrolled to evaluate a particularly intensive regimen. In contrast, the population in the JO19901 trial may have had more favourable clinical characteristics than those in the E2100 trial. The control arm of E2100 is shown here in grey for comparison. References Gray R, Bhattacharya S, Bowden C, et al. Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:4966–72. Smith I, Pierga JY, Biganzoli L, et al. Final overall survival results and effect of prolonged (≥ 1 year) first-line bevacizumab-containing therapy for metastatic breast cancer in the ATHENA trial. Breast Cancer Res Treat 2011;130:133‒43. Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. First efficacy results from the TURANDOT phase III trial comparing two bevacizumab-containing regimens as first-line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 2012;23 (suppl 9):ix116 (Abstract 317O). Rugo HS, Barry WT, Moreno-Aspitia A, et al. CALGB 40502/NCCTG N063H: Randomized phase III trial of weekly paclitaxel (P) compared to weekly nanoparticle albumin bound nab-paclitaxel (NP) or ixabepilone (Ix) with or without bevacizumab (B) as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2012;30(suppl):CRA1002. Robert NJ, Saleh MN, Paul D, et al. Sunitinib plus paclitaxel versus bevacizumab plus paclitaxel for first-line treatment of patients with advanced breast cancer: a phase III, randomized, open-label trial. Clin Breast Cancer 2011;11:82‒92. Martin M, Roche H, Pinter T, et al; TRIO 010 investigators. Motesanib, or open-label bevacizumab, in combination with paclitaxel, as first-line treatment for HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Oncol 2011;12:369‒76. Brufsky A, Hoelzer K, Beck T, et al. A randomized phase II study of paclitaxel and bevacizumab with and without gemcitabine as first-line treatment for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2011;11:211‒20. Dieras V, Jassem J, Dirix LY, et al. A randomized, placebo-controlled phase II study of AMG 386 plus bevacizumab (Bev) and paclitaxel (P) or AMG 386 plus P as first-line therapy in patients (pts) with HER2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/MBC). J Clin Oncol 2011;29(suppl):544. Rugo HS, Campone M, Amadori D, et al. Randomized phase II study of weekly versus every 3 week ixabepilone plus bevacizumab (ixa/bev) versus paclitaxel plus bev (pac/bev) as first-line therapy for metastatic breast cancer (MBC): Final results. J Clin Oncol 2010;28(15s):1040. Aogi K, Masuda N, Ohno S, et al. First-line bevacizumab in combination with weekly paclitaxel for metastatic breast cancer: efficacy and safety results from a large, open-label, single-arm Japanese study. Breast Cancer Res Treat 2011;129:829‒38. Klare P, Foerster FG, Geberth M, et al. Efficacy and safety of first-line bevacizumab (Bev) combined with paclitaxel (Pac): An observational study in 786 patients (pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC). J Clin Oncol 2011;29(suppl):1079. 2 10 11 1 3 4 5 6 7 8 9 1 aTTP. 1Gray et al. J Clin Oncol 2009; 2Zielinski et al. ESMO 2012; 3Rugo et al. ASCO 2012; 4Robert et al. Clin Breast Cancer 2011; 5Smith et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 6Martin et al. Lancet Oncol 2011; 7Brufsky et al. Clin Breast Cancer 2011; 8Dieras et al. ASCO 2011; 9Rugo et al. ASCO 2010; 10Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 11Klare et al. ASCO 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

17 AVAREG vizsgálat (mBC 1L)
Avastin kezelés az alkalmazási előírásnak megfelelően Megelőzően nem kezelt mBC (n=300) PD Magyarország Elsődleges végpont: PFS Másodlagos végpontok: OS, TTF, epidemiológia, PFS a TNBC alcsoportban FPI: 2008 március LPI: 2011 március Beválasztás lezárva Bevont betegek száma: 222 Slide Purpose Show trial design for proposed new study Process & Guidance Free format can be used Graphical elements from this example can be used if helpful Please prepare one such page for each new proposed MA study (mandatory) Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

18 Avastin-paclitaxel kombináció első vonalban: Medián PFS értékek
AVAREG (interim) Fázis III „Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat Medián PFS (hónapok) Ha az eredményeket összehasonlítjuk érdemes hopzzátenni, hogy a TNBC betegek aránya különböző volt az egyes vizsgálatokban. Az E2100-ban 32%, a német vizsgálatban 20% volt a TNBC arány, míg a magyar vizsgálatban közel 50% Smith et al. Ann Oncol 2010; Masuda et al. ASCO 2010; Foerster et al. ESMO 2010; Bazan et al EMCC 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

19 AVAREG vizsgálat : PFS eredmény TNBC-ben
Epidemiológia: EMK korszak 2007. szept júl.1-ig) N= 118 Tételes finanszírozási korszak N=105 Nem TNBC 46 (39%) 68 (64,8%) TNBC 72 (61%) 37 (35,2%) Kimenetel: PFS (hónap) Nem TNBC 15,6 Nincs adat TNBC 8,4 11,2 Összes beteg 9,8 14,5 E2100 vizsgálatban a triple negatív alcsoportban a PFS 10,6 vs 5,3 hónap volt. ATHENA-ban TTP: 7,2 hónap, a német vizsgálatban TTP 8 hónap volt a TNBC alcsoportban Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

20 Avastin–Paclitaxel: Medián PFS / TNBC
AVAREG (interim) Fázis III „Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat Medián PFS (hónapok) O’Shaughnessy et al. SABCS 2009; Pritchard et al. SABCS 2010; Schneeweiss et al. EMCC 2011; Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

21 Avastin–Paclitaxel: PFS / HR+ mBC
E2100: Avastin + paclitaxel1,2 0.25 0.5 1 2 4 Avastin + P jobb P jobb Összes beteg* (n=722) 11.3 vs 5.8 hónap HR = 0.48 12.1 vs 7.4 hónap HR = 0.57 Hormon-pozitív‡ (n=459) P = paclitaxel E2100: független felügyelet értékelése *Stratifikált elemzés; ‡Nem stratifikált elemzés 1. Gray, et al. JCO O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009

22 Retrospektív elemzés két független, HER2-negatív, mBC kohortban:
Francia COLOMBE vizsgálat: Hosszabb távú (≥1 év) Avastin-bázisú terápia Retrospektív elemzés két független, HER2-negatív, mBC kohortban: TTP / TNBC (n=66): 23.0 hónap TTP / HR+ (n=133): 27.2 hónap Saghatchian M, et al. ESMO 2012, 355P

23 Életkortól független PFS javulás Avastin és kemoterápia kombinálásával HER2-negatív mBC-ben Fázis III-as, elsővonalbeli vizsgálatok meta-analízise: Rossari JR, et alo. J Oncol 2012; Article ID , 8 pages

24 Az Avastin standard kezelés a célzott szegmentekben
AVASTIN + Paclitaxel Alkalmas a betegek többsége számára HER2- TNBC TURANDOT AVASTIN + Paclitaxel OR Xeloda AVASTIN terápia HR+ szimptomatikus visceralis metasztázisok Ribbon 1 HU HR aszimptomatikus visceralis/kevert metasztázisok RIBBON-1 AVASTIN Xeloda Alternatíva individualizált kezeléshez

25 Avastin világszerte ... US / FDA / mBC: Avastin ø
De: Az Avastin + paclitaxel kombinációt az NCCN Guideline továbbra is ajánlja!

26 Avastin világszerte ... HU / EüM-OEP / mBC: Avastin + paclitaxel
EU / EMA / mBC: Avastin + paclitaxel vagy Avastin + kapecitabin ESMO Guideline által megerősítve! „In Europe, bevacizumab remains approved, only as first-line therapy in combination with paclitaxel or capecitabine.”

27 A közeljövőben várható fontosabb eredmények

28 Összegzés: Az Avastin standard terápia a HER2-negatív mBC elsővonalbeli kezelésében
Fázis III vizsgálatokban (E2100, RIBBON-1, AVADO, TURANDOT), függetlenül a kemoterápiás partnertől: az elsődleges cél teljesült, a PFS szignifikánsan meghosszabbodott az Avastin és a kemoterápia kombinálásakor, az ORR szignifikánsan növekedett, szignifikáns OS előnyt nem tudtak kimutatni (poszt-progressziós túlélés hossza?; poszt-progressziós terápiák?; cross-over mértéke?) A klinikai haszon valamennyi vizsgált beteg-alcsoportban megmutatkozott. Konzekvens PFS eredmények az egyéb, nem randomizált vizsgálatok sorában! TNBC-ben a PFS megduplázódott! A PFS eredményeket hazai „real life” adatok is megerősítik (lásd AVAREG vizsgálat)! Nemzetközi guideline-ok által is ajánlott terápia! 28

29 Köszönöm a megtisztelő figyelmet!