A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai

Az előadások a következő témára: "A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai"— Előadás másolata:

1 A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai
Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság II. Éves Kongresszusa Eger, szeptember A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai Nyírő Gábor, Inczédy-Farkas Gabriella, Reményi Viktória, Gál Anikó, Pál Zsuzsanna, Molnár Mária Judit Semmelweis Egyetem Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ

2 Cytochrome P450 Vegyes funkciójú mono-oxigenáz enzim család
57 tagja ismert Koleszterin, szteroid és lipidszintézisbeli szerepük mellett drogmetabolizmus Lokalizáció: májsejtek, ER CYP2C19 fő feladata: Xenobiotikumok biotranszformációja PDB: CYP2C19 szerkezete Mephenytoin 4-hydroxylase/ (S)-limonene 6-monooxygenase NP_

3 CYP2C19 GENETIKÁJA CYP2C19 gén (ENSG00000165841)
10. kromoszóma, 10q24, cyt P450 klaszter 165 kb, 3 transzkript, 25 exon, 1654 SNP 21 allél ismert (pl: CYP2C19*x) Normál funkciójú allélek: 1a, 1b, 1c (NM, EM) Csökkent funkciójú allélek: 2, 2b, 3A, 3B, 4, 5A, 5B, 6, 7, 8 (PM) Heterozigóta formában megtartott funkció (IM) Fokozott funkciójú allél: CYP2C19*17 (UM)

4 CYP2C19 genotipizálás A allél Heterozigóta (G,A) IM G allél
Normál allél G, (G,G) NM, EM A allél Heterozigóta (G,A) IM G allél Módszer: Real Time PCR TaqMan Drug Metabolism Genotyping Assay (C__ _70) (Life Technologies) CYP2C19*2 (681G>A) mutáció kimutatható (rs SNP) Mutáns allél A, (A,A) PM 4

5 Vizsgálati csoportok:
NEPSYBANK 575 kaukázusi (65±17,36) Ischemiás stroke betegek (373): 181 nő (69±12,77) 192 férfi (72±15) Egészséges kontrol (202): 145 nő (43±13,12) 57 férfi (66±14)

6 CYP2C19*2 (681 G>A) Csoportok Genotípusok Major Allél Minor Allél
GG GA AA G A Stroke 272 (76.84%) 73 (20.62%) 9 (2.54%) 617 (87.15%) 91 (12.85%) Kontrol 165 (77.46%) 55 (24.89%) 1 (0.45%) 385 (87.1%) 57 (12.9%) Összes 437 (76.00%) 128 (22.26%) 10 (1.74%) 1002 (87.13%) 148 (12.87%)

7 CYP2C19*2 ELŐFORDULÁSA Népesség: n CYP 2C19*1 CYP 2C19*2 Belga 121
90,9 9,1 Dán 765 86,5 13,3 Horvát 200 85 15,0 Olasz 360 88,9 11,1 Török 404 87,6 12 Orosz 290 88,3 11,4 Szaudi-Arábiai 97 15 Izraeli zsidó 140 84 Dél Indiai 341 64 35 Észak Indiai 70 30 Kínai Dai 193 66,3 30,3 Japán 54 Fülöp-szigeteki 52 53 39 Afrikai 922 82,3 17,3 Afro-Amerikai 108 75 25 Bolívia 778 92,1 7,8 Kanadai Indiánok 159 80,9 19,1

8 CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagok a neurológiában és pszichiátriában
Szubsztrátjai Inhibítorai Indukálói Antiplatelet szerek Clopidogrel Ticlopidine Antidepresszánsok Amitriptylin Fluoxetin Clomipramin Fluvoxamin Imipramin Moclobemide Citalopram Antiepileptikumok Diazepam Felbamate Oxcarbazepine Phenytoin Topiramat Phenobarbital

9 Clopidogrel (Plavix) Thrombocyta aggregációt gátló vegyület
prodrug, CYP2C19 IM, PM fenotípusok esetén hatásfok csökkenés Stroke, szívroham veszély FDA szabályozás 2010: Az alkalmazási előiratban kötelező a genotípusok leírása UM fenotípusnál mellékhatásként vérzés jelentkezhet

10

11 Clopidogrel és Proton Pumpa Inhibítorok együttes alkalmazása
CYP2C19 inhibítorok Érintett PPI: Lansprazole Omeprazole Pantoprazole Rabeprazole Kompetitív gátlás PM IM fenotípusoknál a védőhatás tovább csökkenhet Clopidogrel hatása 50%-al csökken Omeprazol adásakor AMI előfordulása nő stentelt betegekben Schuldiner et al. JAMA, 2009, 302: ; Mega et al. Circulation, 2009, 119:

12 Konklúzió CYP2C19 genotipizálás fontossága:
Prodrug közvetlen és kizárólagos szubsztrátja Súlyos életveszélyes indikációk/mellékhatás Gyógyszer interakciók megnövekedett valószínűsége CYP genotipizálás egyénre szabottan indikálható Gyógyszerkölcsönhatások, genotípusok ismertetése, feltüntetése leírásokban Orvosok és betegek folyamatos tájékoztatása, képzése szükséges

13 Köszönetnyilvánítás:
Baross Gábor NEUPGX09 pályázat TÁMOP-4-2-1/B-03/1/KMR pályázat Báthori Györgyinek, Hársfalvi Viviennek, Stralendorff Mettának és Magyarósi Szilviának

14 Köszönjük megtisztelő figyelmüket!