Előadást letölteni
Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon
KiadtaDonát Halász Megváltozta több, mint 10 éve
1
Innovativ Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerhatásossági munkaértekezlet 2008 november 26 Lineáris vs. biomarker-támogatott gyógyszerfejlesztés Tihanyi Károly Farmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási Főosztály Richter Gedeon plc.
2
Klasszikus biomarker definició „ A characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or pharmacological responses to a therapeutic intervention. „ Biomarkers Definitions Working Group (BDWG) NIH, Clin. Pharmacol. Ther. 69, 89-95, (2001) Clin. Pharmacol. Ther. 69, 89-95, (2001) http://www.fda.gov./cdet/genomics/PGX_biomarkers.pdf
3
Biomarker validálás/kvalifikálás Az analitikai módszert validáljuk A mért paraméter kvalifikáljuk egy, esetleg több funkcióra. Pl. C-reaktiv protein mérést validáljuk ELISA, RIA kromatográfia etc. módszerrel és kvalifikáljuk szepszis, neopláziák, gyulladás, etc biomarkerré.
4
A biomarkerek riportálnak prediktálnak modelleznek (betegségmodellek, farmakokinetikai modellek) képet alkotnak helyettesítenek (kemény végpontokat) surrogate markerek
5
Biomarkerek technológiai platformok szerint „Omics” platformok Transcriptomics Proteomics Metabonomics Képalkotó technológiák, PET, SPECT, fMRI, MRI, MRS, luminescent technics Modellezés, platformtól függetlenül
6
Mi tekinthető biomarkernek? Mi a biomarker a preklinikai fejlesztésben? Omikai platformhoz köthető adat? A valódi „omikák” technológiához kötöttek: transzkriptomika, proteomika, metabono/bolomika. A „fashionomics” = functionomics= cellomics, kinomics, lipomics Omikai platformhoz köthető adat? A valódi „omikák” technológiához kötöttek: transzkriptomika, proteomika, metabono/bolomika. A „fashionomics” = functionomics= cellomics, kinomics, lipomics Vagy az in vivo méréseket indikáló in vitro adatok általában? Receptorbiológia??? Vagy az in vivo méréseket indikáló in vitro adatok általában? Receptorbiológia??? És a klinikai szakaszban?
7
A pontosság paraméterei Accuracy, specificity, sensitivity triád a gyógyszerkutatás biomarkereinél hogyan minősíthető?
8
A gyógyszerkutatás/fejlesztés szakaszai Exploráció, target azonosítás, target validálás Hit to lead szakasz Lead optimalizálás Fejlesztési kandidátus szelekció Preklinikai fejlesztés Klinikai kandidátus választás Klinikai szakasz
9
A gyógyszerkutatás három biológiai lába Hatásosság (Farmakodinámia) Nemkívánt hatások (Toxikológia) Jelenlét a biológiai téridőben (Farmakokinetika)
10
Biomarkerek használata a preklinikai K+F-ben Mi lenne a célja a preklinikai biomarker alkalmazásának? Humán hatékonyság (farmakodinámia) Humán hatékonyság (farmakodinámia) Modellez és prediktálModellez és prediktál Humán ártalmatlanság (toxikológia) Humán ártalmatlanság (toxikológia) Prediktál és riportálPrediktál és riportál Humánban jelenlét Humánban jelenlét Modellez és prediktálModellez és prediktál
11
Preklinikai farmakodinámiás biomarkerek ??? Target alapú szkrínelés-mi a szerepe a biomarkernek ? Kiválasztás alapját képező biomarker vs. hatást mérő biomarker. Ugyanazon a pathway-en, v. egyében?
12
Toxikológiai biomarkerek A farmakodinámiás biomarkerek asszertivek a mechanizmus orientált szűrésnek megfelelően. A tox biomarkerek kizárásosak. A szelekció nem a „sok targeten nem toxikus” alapon történik Nagyon sok tox target lehet --Konvergáló pontok találása pl. „Hepatotoxicitás biomarker”
13
Toxikológiai biomarkerek A jó tox biomarker magas prediktiv értékű Szkrinbe iktatható Tox vizsgálatok (részben) kiválthatóak vele Döntési pontok lehetnek
14
Toxicogenomics definitions Toxicogenomics is a major breakthrough in toxicology and combines genomwide mRNA expression profiling with protein expression patterns and metabolite fingerprints to understand the role of drug-gene interactions in disease and disfunction. Application of the knowledge of genes associated with disease states to study the toxicology of chemical and physical agents Carcinogenesis 2002, 23, 903-905
15
Research Recommendations: Toxicology Omics” and mechanism of action and dose-response Link “omics” to traditional toxicology endpoints Relevance of “omics” response to phenotype (adaptive/adverse responses) “Omics” and reduction of uncertainties with animal-human extrapolation
16
Mechanizmus kutatásra kevéssé használhatóak. „Signature” vagy „fingerprinting” jelentőségű információk, oknyomozásra nehezen alkalmazhatóak
17
Farmakokinetikai biomarkerek Famakokinetika modellezése enzimkinetikával Megfelelő scaling faktorokkal jó prediktiv értékű Szkrínelésre is alkalmas modellező biomarker Kinetikai hátterű kihullások száma csökkent
18
Mit várunk a biomarkerektől? Új targetek validálását Nagyteljesítményű szűrés javulását Lead azonosítás pontosítása Fejlesztési jelölt kiválasztása Klinikai hatékonyság/toxicitás riportáló v. prediktáló markerei, surrogate endpoints
19
Fajon belül (is) létező probléma: „…changes in genes and proteins do not always reflect changes in biological function, so it is difficult to identify mechanisms and establish cause and effect using these techniques alone.” Modern Drug Discovery (2004) Aug. p 34-38 Modern Drug Discovery (2004) Aug. p 34-38
20
Fajon belül (is) létező probléma: a gén-funkció irányba mutató grádiens nagyon gyenge korrelációt mutat a vélhetően őt meghatározó paraméterrel A transzkriptom és a proteom változásai csak kb. 0,4 korr. koefficienst mutatnak. A proteom változásai nem szükségszerűen jelennek meg a metabonomban Gyakran nem a sebesség-meghatározó lépés kapacitása változik !!!
21
Metabolic Profiling, ed.G.G.Harrigan, p72, 2004 „… there is only a 0.4 correlation between global mRNA and protein expression..”
22
Mi az értelme? Van-e „trade-in value” a biomarkernek? Ha nincs, csupán a „safe harbour” koncepciót szolgálja Ha nincs, csupán a „safe harbour” koncepciót szolgálja Ki hagyja jóvá a kvalifikált és validált biomarkereket? Ki hagyja jóvá a kvalifikált és validált biomarkereket? Gyorsítja-e a fejlesztést, olcsóbban jobb molekulák szelekciója megvalósul-e? Ha nincs hatóságilag jóváhagyott biomarker, a meggyőződés alapján bárki pozitivan használhatja. Ha nincs hatóságilag jóváhagyott biomarker, a meggyőződés alapján bárki pozitivan használhatja.
23
Interspecies problémák Patkány biomarker kiválthatja a patkány toxikológiát, de prediktiv értékű-e a humán toxikológiai hatásokra? A kemény végpontok prediktivitása egyelőre nagyobb. Transzlációs problémák
24
Inter-species probléma A preklinikai biomarker kutatások/fejlesztések patkányra koncentrálnak. Az anyagcsere folyamatok regulációja, a génexpresszió szabályozása, jelentősen eltérhet az egyes fajok között. A transzlációs medicina/rendszer biológia legalább akkora kihívás, mint a biomarker generálás. A transzlációs probléma nem csak a biomarkerekre vonatkozik, hanem a szilárd végpontokra is
25
Platformok problémája Melyik platform a célravezető? Esetleg a platformok integrált alkalmazása? Chip olvasó+ PCR Proteomikai eszköztár Metabonomikai nagyműszeres eljárások NMR, LC-MS, kapcsolt technikák.NMR, LC-MS, kapcsolt technikák. Integrált platformok, integrált adatok Platformok drágák
26
Ideális állapot: Humán preklinikai biomarkerek humán hatékonyságra és ártalmatlanságra Reális állapot: patkány biomarkerek patkány toxicitásra a helyes transzláció reményében
27
State of the art.. Technológiák tökéletesedtek minden platformon, kevesebb reprodukálhatósági probléma van (MAQC project, MicroArray Quality Control) Súlyos értelmezési problémák merültek fel, tovább tudunk-e lépni a „signature” vagy „fingerprint” értelmezéstől? A rendszerbiológia segítségével talán igen, de a fajspecifitás továbbra is probléma marad
28
Jelenlegi keresztmetszet Klinikai biomarkerek a terápiás hatékonyság előrejelzése. Több nagy kudarc atorvastatin+ torcetrapib), vagy (simvastatin+ ezetimibe) alapvető értelmezési problémák. Preklinikai biomarkerek, csak a próbálkozás szintjén léteznek a gyakorlatban. EMEA és FDA kb 7-8 biomarkert hagyott jóvá a vese és máj toxicitás jelzésére.
29
Problémák Nincs „trade in value” Fingerprinting, alig van biológiai vertikalitás Platformok sokasága, nehéz megközelítés Nem elég erős a „go/no go” döntésekhez Transzlációs problémák
30
Teendők Platformok egységesítése, technológiai javulás Rendszerbiológiai megértés Prediktiv érték növelése Interspecies problémák megközelítése Új elvek (pl. primer human kulturák) humán használata a prediktiv tox markerekhez is (PK- ban PD-ben már vannak) Adatbázisok és hozzáférés biztosítása Esettanulmányok deduktiv elven visszanyomozva
31
Klinikai farmakodinámiás biomarkerek FDA proposal: ‘…a surrogate endpoint or marker is a marker that is used in therapeutic trials as a substitute for a clinical meaningful endpoint.’
32
Klinikai szakasz biomarkerei Megfelelő „surrogate markers” vagy „endpoints” nem áll mindig rendelkezésre. A megbizhatóság kritikussá vált néhány újabb vizsgálat függvényében
33
Drug markers questioned Nature 452, 510-511 (2008) Regulatory bodies such as the FDA in some cases allow drugmakers to bypass long-term safety studies, and conditionally approve a drug based on small studies using a surrogate marker, on the basis that future studies will be done to establish its clinical efficacy and safety. The fear here is that unanticipated side effects are missed. “Wait long enough, and you’re going to find that all surrogates eventually fail due to these off-target effects,”
34
Vytorin, amikor a biomarkerek disszociálnak ……. a double-blind, randomized, 24-month trial comparing the effects of simvastatin either with placebo or with ezetimibe in 720 patients with familial hypercholesterolemia. As expected, the combination of ezetimibe and simvastatin proved better than simvastatin alone at reducing cholesterol. But to much surprise, the combination failed to change a biomarker (the growth of fatty plaques in the arteries) any differently than the statin alone, despite dramatic decreases in decreases in levels of LDL-cholesterol and another biomarker (C-reactive protein), where the combination shined compared to the statin alone. But to much surprise, the combination failed to change a biomarker (the growth of fatty plaques in the arteries) any differently than the statin alone, despite dramatic decreases in decreases in levels of LDL-cholesterol and another biomarker (C-reactive protein), where the combination shined compared to the statin alone.
35
When biomarkers fail… High density lipoproteins (HDL) protect High density lipoproteins (HDL) protect against cardiovascular disease A novel mechanism for raising HDL levels is to inhibit a protein known as CETP. This protein transfers cholesterol from the protective HDL as CETP. This protein transfers cholesterol from the protective HDL fraction to the harmful LDL fraction. Thus, inhibiting CETP retains fraction to the harmful LDL fraction. Thus, inhibiting CETP retains cholesterol in the protective HDL. cholesterol in the protective HDL. Torcetrapib is a drug that inhibits CETP and had been shown in humans to raise the level of HDL cholesterol and lower that of LDL humans to raise the level of HDL cholesterol and lower that of LDL cholesterol. cholesterol. Studies in rabbits have shown that inhibiting CETP with torcetrapib protects against atherosclerosis. protects against atherosclerosis. The ILLUMINATE trial was designed to test the hypothesis that inhibiting CETP with torcetrapib would also protect against inhibiting CETP with torcetrapib would also protect against cardiovascular disease in humans. cardiovascular disease in humans.
36
A biomarkerek használata a gyógyszerkutatás/ fejlesztésben hasznosságuknak és hozzáférhetőségüknek függvénye, ami ma még csekély.
37
Itt a vége, Köszönöm a figyelmet
Hasonló előadás
© 2024 SlidePlayer.hu Inc.
All rights reserved.