A tumorok és az immunrendszer kapcsolata

Az előadások a következő témára: "A tumorok és az immunrendszer kapcsolata"— Előadás másolata:

1 A tumorok és az immunrendszer kapcsolata
A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai

2 Mi a rák? Rák Normál szövet Jóindulatú tumor
Normális körülmények között a szervezet minden sejtje folyamatos párbeszédet folytat a szomszédaival arról, hogy vajon pihenjen-e vagy dolgozzon, osztódjon-e vagy pusztuljon el, és ezáltal a sejtek egymással együttműködve egészséges szövetet hoznak létre. Néha azonban egy sejt génjei károsodnak, és többé nem képes hibátlan fehérjéket termelni. Ennek következtében a sejt nem tud megfelelő párbeszédet folytatni a szomszédaival. Ha egy ilyen sejt osztódni kezd, akkor annak a szövetnek egy része úgynevezett daganattá növekszik. Ebben a stádiumban a daganat jóindulatú, és nem okoz bajt. A daganatos sejtek azonban viselkedhetnek alattomosabban is. Ezek a rosszindulatú sejtek nemcsak eredeti helyükön hoznak létre daganatot, hanem a környező szövetekbe is behatolnak, vagy a testfolyadékokban vándorolva a szervezet egyéb pontjaira is eljutnak, és ott szaporodva újabb daganatokat hoznak létre (áttétek). Ezeket a daganatokat hívjuk ráknak. Rák

3 A rák a szervezet legkülönbözőbb részein alakulhat ki
Tüdő Hasnyálmirigy Gyomor Vastagbél Milyen fajtái vannak a ráknak? A szervezetünk két részre osztható: az egyik a felszín, a másik a belső részek. Noha az emésztőszervek, mint a gyomor vagy a belek a testünk belsejében találhatók, mégis a felszínhez soroljuk őket. Az ilyen felszíni szövetekből kialakuló rákok a karcinómák. A rák egyéb fajtái nevüket az alapján kapják, hogy a szervezet mely részében alakulnak ki. Így például csontban és izomban kifejlődő rák a szarkóma, míg a limfocitákból kialakuló rák a limfóma. A rák bármely fajtája ugyanúgy behatolhat a környező szövetekbe vagy elterjedhet a szervezetben, de a felszíni szövetekből kialakuló rákok (karcinómák) gyakoribbak, és többnyire idős emberekben fordulnak elő. Hasnyálmirigy

4 FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL
A tumor-képződés okai TUMOROK TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA Genetikai instabilitás Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ Pre-malignus Malignus Metasztázis képesség SZÁMOS KORLÁTOZÓ ÉS GÁTLÓ ELLENŐRZÉSI PONT Növekedési előny Szelekció REGULÁCIÓS KÖRÖK Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok Mikrokörnyezeti hatások FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

5 ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK
TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Tumor sejt Szöveti sejt Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell

6 Az immunrendszer reakciója TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS
A tumor képződés „multi-hit” modelje Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció IMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS TOLERANCIA Metasztatizáló colon carcinoma Knudson A.G. 2001

7 „Jóindulatú” és „rosszindulatú” tumorok

8 A BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása
A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe 8 14 8q- 14q+ CH VH c-myc CH VH c-myc A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban

9 Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket
A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket

10 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ
Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” Kevés nem-saját antigen Kevéssé immunogén B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása Tumor antigének léteznek Elsősorban T limfociták ismerik fel Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

11 Tumorok MHC-függő kilökődése
A recipiens T-sejtjei felismerik a tumorsejteken kifejeződő idegen MHC fehérjéket ami a tumor pusztulásához, vezet. (allogén T-sejt altiváció)

12 ráksejtek kialakulása
Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének Peptid Ag-ek prezen- tációja MHCI Mutációk, ráksejtek kialakulása Mutáns fehérjékből származó peptidek prezentációja Csak embrionálisan Aktív gének reaktivá- ciója Normál fehérjék over- expressziója és felisme rése (T-sejt felismerés)

13 Tumor-specifikus antigének

14 Hogyan küzd az immunrendszer a rák ellen?
Nyirokcsomó T-helper CD8Tc Dendritikus sejt B-sejt udjuk, hogy a szervezet az immunrendszert használja az idegen dolgok felismerésére és eltávolítására. De az eddigiek alapján világos, hogy a rákos sejtek a szervezet részét képezik. Akkor viszont mit tehet az immunrendszer a rák ellen ? Ha kialakul a rosszindulatú daganat, az immunrendszer képes azt eltávolítani egészen addig, amíg a rák kisméretű. Ezt a immunsejtek rendszeres ellenőrző körútjai teszik lehetővé. Vizsgáljuk meg, hogy működik az immunrendszer, és miért nem nyújt tökéletes védelmet ez ellen a betegség ellen. Mint más korábban kifejtettük, a rákos sejtek szervezetünk részei, de a többi sejttől eltérően viselkednek. Gyakran termelnek sérült fehérjéket, vagy olyan fehérjéket, melyeket más sejtek nem termelnek. Éppen ezek a fehérjék, az úgynevezett rákkal kapcsolt antigének, más néven Tumor-asszociált antigének azok, melyek az immunrendszer célpontjává válnak. Amint az immunrendszer észleli a tumor antigéneket, az immunsejtek támadásba lendülnek. A folyamat megegyezik a szokásos immunválasszal. A dendritikus sejtek bekebelezik a tumor antigéneket, és információt szállítanak róluk a T-sejteknek. Az ölő T-sejtek ezt követően elpusztítják a tumor antigéneket termelő rákos sejteket, míg a segítő T-sejtek utasítják a tumor antigének elleni antitesteket termelő B-sejteket, hogy fogjanak munkához. Az antitestek bármely útjukba kerülő rákos sejthez hozzákapcsolódnak, és lehetővé teszik a vérben úszkáló úgynevezett komplement molekuláknak, hogy a rákos sejteket megtámadják és elpusztítsák. Ezen kívül az immunsejtek egy másik típusa, a természetes ölő sejtek (NK sejtek) is képesek abnormális fehérjéik alapján azonosítani és elpusztítani a rákos sejteket. Így szabadul meg a szervezet a rákos sejtektől. Arra azonban azonban nincs garancia, hogy a szervezet képes lesz minden egyes rákos sejttől megszabadulni. Így például az antigént nem termelő ráksejtek, vagy az immunfolyamatokat irányító, citokin-termelő sejtekből kifejlődött ráksejtek képesek kicselezni az immunrendszer ellenőrzését, és ahogy osztódnak, végül rosszindulatú daganattá fejlődnek bennünk. Tumor antigén Tumor sejt (Tumor antigén nélkül) Metasztázis

15 Kicsit részletesebben


16 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA
APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag IL-2 IFN CROSS PRIMING

17 A TUMOR ELLENES TOLERANCIA KIVÁLTÁSA
NINCS GYULLADÁS ÉS IL-12 TERMELÉS macrophage SIGNAL 1 Tumor antigen IGEN SIGNAL 2 Tumor cell NEM Activated APC IGEN/NEM SIGNAL 3 Natural immunity IGEN/NEM Inflammation NEM

18 MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK Genetikai instabilitás
ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLY MENEKÜLÉS macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK macrophage DS Genetikai instabilitás Immun- szelekció VÉDELEM Treg cells TUMOR CD8

19 A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI
TUMOR ANTIGÉNEK Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció Elfedés (masking) – az ellenanyag kötődés hatására nincs effektor funkció Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist

20 A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI
TUMOR EREDETŰ GÁTLÓ FAKTOROK Sok rákbetegben nő az opportunista fertőzések száma TGFβ- gátolja az immun sejtek aktivációját Csökkenti az MHCI expressziót gátolja az NK és CTL sejtek citotoxikus aktivitását Gátolja az ellenanyag termelést IL10 – immunszuppresszív Gátolja az MHCI expressziót és aTAP működését melanoma sejteken Gátolja a DS-ek érését TUMOR EREDETŰ POTENCIÁLÓ FAKTOROK Angiogenezis faktorok – a tumor maga vagy immunsejtek termelik (pl TGFβ)

21 A rák kezelése immunterápiával
(Fontos az immuntolerancia áttörése) Tumor műtéti eltávolítása Immun-terápia Primer tumor Áttétek Tumor-vakcinák Tumor- antigén DS DS-terápia adjuváns Tc Antitest-terápia Még az immunrendszer ellenőrző tevékenységét elkerülni, és osztódni képes rákos sejtek is hordoznak valamiféle antigéneket. Ha az ilyen antigének ellen immunválaszt tudnánk kiváltani, az lehetővé tenné a rák gyógyításást. Pontosan ez a célja a napjainkban folyó klinikai vizsgálatoknak. Terápia rák elleni védőoltással A tumor antigéneket és az immunrendszer működését fokozó anyagokat kombináló kezelés a rák elleni védőoltás ígéretét hordozza. Dendritikus sejt terápia Ezzel a módszerrel dendritikus sejteket izolálnak a szervezetből, majd miután megfelelő antigéneket adnak a sejtekhez (amelyeket azok felvesznek), visszajuttatják őket a testbe, hogy megkezdjék a harcot a rák ellen. T-sejt terápia Ölő T-sejteket és dendritikus sejteket izolálnak a szervezetből és tumor antigénekkel stimulálják működésüket. Az aktivált ölő T-sejteket ezután visszajuttatják a szervezetbe, hogy támadást indíthassanak a rák ellen. Az immunterápia önmagában nem képes nagyméretű rákos daganatok elpusztítására. Ezeket a daganatokat először sebészeti úton távolítják el, azután jöhet az immunterápia, hogy eltakarítsa a maradék rákos sejtekből álló apró áttáteket. Így alkalmazva a kezelés hatékony módszernek ígérkezik a rák kiújulásának megakadályozására. (Antitest terápia Az antitest terápia a tumor antigéneket felismerő antitestek alkalmazását jelenti. ) Az immunterápiák többsége még mindig kísérleti fázisban van. De vannak már olyanok, melyeket a gyakorlatban is alkalmaznak, mint például bizonyos rákok ellen kifejlesztett antitest terápiákat. A múltban tehetetlenül álltunk az olyan betegek mellett, akiknek egész szervezetében szétterjedt a rák. Az immunterápia azonban rajtuk is segíthet majd. DS + Tag DS-terápia antitest Tumor-spec. Tc

22 ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY
AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY Tumor protein-derived peptide Anti-idiotipe Ab Tumor protein Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Modified DC Irradiated tumor cell Tumor cell lysate Loaded DC Heat shock protein Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004