A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SEJTJEI ÉS MECHANIZMUSAI

Az előadások a következő témára: "A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SEJTJEI ÉS MECHANIZMUSAI"— Előadás másolata:

1 A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SEJTJEI ÉS MECHANIZMUSAI
EPITÉL SEJTEK Mintázat felismerő receptorok (PRR) Citokin, kemokin termelés NEUTROFIL GRANULOCITÁK Fagocitózis Intracelluláris sejtpusztítás MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT HÁLÓZAT TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK Citotoxicitás Citokin termelés

2 GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER
KÖRNYEZETTEL ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK Fizikai, kémiai, biológiai határok Szájüreg Nyelőcső Gyomor Bélrendszer GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER SZEM Arcüregek Légcső Tüdők LÉGZŐRENDSZER WALDEYER GYŰRŰ Garatmandula Szájpadmandulák Fülkürt mandulák Nyelvgyöki mandula BŐR Vese Hólyag Vagina UROGENITÁLIS RENDSZER Sérülés Fertőzés Nyálka glikoproteinek, proteoglikánok, enzimek

3 A TERMÉSZETES IMMUNITÁS VÉDELMI VONALAI
ANATÓMIAI HATÁR Bőr Gátolja a patogén bejutását, pH 3 – 5 gátolja a szaporodást Nyálkahártya Normal flóra verseng a kötőhelyekért és tápanyagokért A nyálka elirányítja, a csillók eltávolítják a mikroorganizmusokat FIZIOLÓGIAI HATÁR Hőmérséklet A fiziológiás hőmérséklet és a láz gátolja egyes patogének növekedését Alacsony pH A gyomorban a legtöbb mikroorganizmus elpusztul Kémiai A lizozim enzim bontja a bakteriális sejtfalat Az I. típusú interferonok antivirális állapotot váltanak ki A komplement feloldja a mikroorganizmusokat és elősegíti a fagocitózist FAGOCITÓZIS/ENDOCITÓZIS Számos sejt receptorok segítségével felveszi és lebontja a mikroorganizmusokat A speciális hivatásos fagociták (monocita, neutrofil, makrofág) fagocitálják, elpusztítják és lebontják a mikroorganizmusokat GYULLADÁS A szöveti sérülés és fertőzés hatására az erekből anti-bakteriális fehérjéket és peptideket tartalmazó folyadék jut a szövetbe A véráramból fagocita sejtek lépnek át az érintett szöveti területre

4 AZ EPITÉLIUM FONTOS ELSŐDLEGES VÉDELMI VONAL
EPITÉL SEJTEK A fertőzéssel szembeni védelmi mechanizmusok Az epitél sejtek szoros kapcsolata A levegő és folyadék hosszanti áramlása A nyálka mozgása a csillók által MECHANIKAI Zsírsavak Enzimek: lizozim (nyál, izzadság, könny), pepszin (bél) Alacsony pH (gyomor) Antibakteriális peptidek: defenzinek (bőr, bél) kriptidinek (vékonybél) KÉMIAI A normál mikrobiális flóra verseng a tápanyagokért (laktoferrin) és a kötőhelyekért, de anti-bakteriális anyagokat is termelnek MIKROBIOLÓGIAI

5 AZ IMMUNSEJTEK SZERVEZŐDÉSE
Dendritikus sejt Epitél sejtek Paneth sejtek defenzint termelnek Stróma sejtek Granulocita Makrofág NK sejt NKT sejt DC PERIFÉRIÁS SZÖVETEK SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET-SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK

6 FAGOCITÓZIS, FELISMERŐ RECEPTOROK, JELÁTVITEL,
EFFEKTOR MECHANIZMUS MAKROFÁG NEUTROFIL

7

8 MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT
FAGOCITA RENDSZER GRANULOCITÁK MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT Fertőző betegségek elleni védelem Tumorok eliminálása Szervátültetés Házörző „gatekeeper” funkció Ártalmatlan és kórokozó mikróbák „érzékelése” A természetes immunitás gyors aktiválása Az adaptív immunválasz elindítása Saját struktúrákkal szembeni tolerancia fenntartása

9 A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL
FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

10 TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal
Soksejtűek (Metazoa) kialakulása óta létezik VÉDEKEZŐ MECHANIZMUSOK Enzimrendszerek FELISMERŐ RECEPTOROK Tengeri sün 600 millió év Toll-receptorok 700 millió év C. elegans Legyek komplement NÖVÉNYEK

11 A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET
A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Toll receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor A FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FEISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

12 TERMÉSZETES IMMUNITÁS
Richard Pfeiffer, Robert Koch tanítványa - ENDOTOXIN Feltételezett endotoxin receptor (1892) Lipopolysaccharid (LPS) receptort sokáig nem tudták azonosítani A dorsoventrális reguláló gén kazetta Spätzle/Toll/Cactus elemei felnőtt Drosophilában a hatékony gomba ellenes immunválaszt szabályozzák Bruno Lemaitre, A Hoffmann et al, Cell, 1996 Spätzle: Toll ligand Toll: Receptor Cactus: I-kB Dorsal: NF-kB

13 A TOLL RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS SZERKEZETEKET ISMERNEK FEL
Baktérium CpG DNA Vírus TLR3 dsRNA TLR9 TLR7 TLR8 ssRNS TLR2 Peptidoglycan Gram+ TLR5 Flagellin TLR4 LPS TLR6 Gram- IPC=pDC Interferon Producing Cell IFN Makrofág/Dendritikus sejt MINDEGYIK FELISMERT STRUKTÚRA ELENGEDHETETLEN A PATOGÉN SZÁMÁRA

14 A KONVENCIONÁLIS ÉS PLAZMACITOID DENDRITIKUS SEJTEK KÜLÖNBÖZŐ RECEPTOR KÉSZLETTEL RENDELKEZNEK
4 6 6 2 1 1 5 10 3 7 9 7 8 NLR RLH RLH LR NLR=NOD/NALP (IL-1β) RLH=RIG-1/MDA5 (IFN) pDS IFNαβ NK/DC IL-1β IL-12/23 IL-10 Th1/Th17/Th2 cDS TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 – virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 – virális ssRNA TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLH dsRNA Benkő et al 2008

15 VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK TLR
MEMBRÁN TLR3 Fibroblaszt Epitél sejt DC SEJT MEMBRÁN TLR baktérium INTRACELLULÁRIS VEZIKULÁRIS MEMBRÁNOK vírus

16 A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL
JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

17 A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK
Gomba Toll Kaktus Tube Spätzel Peptid Enzim Pelle Relish Baktérium LPS LPB CD14 TLR4 TRIF IRF3 STAT1 IFN TLR3 TLR4 CD14 MyD88 NFkB IRAK Gyulladás Akut fázis reakció Veszély jel IL-6 Drosophila Makrofág

18 A TOLL RECEPTOROK ÁLTALI AKTIVÁCIÓ KÖZÖS JELÁTVITELI UTAKON ÁT SOKFÉLE VÁLASZ KIALAKULÁSÁHOZ VEZET
Mikrobiális molekulák összessége > 1000 TLR ligand >20 TLR 10 Adaptorok 4 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK Primer kinázok 2 Szekunder kinázok >10 NFB és STAT1 válaszoló gének >500 Másodlagos/harmadlagos események >1000

19 IL- 6 AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ
Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT C-reaktív protein (pentamer) KOMPLEMENT Máj Fibrinogén Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés Kromatin, DNA, Influenza Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

20 A DENDRITIKUS SEJTEK KAPCSOLATAI
Epitél sejtek Stróma sejtek Makrofág aktiváció Sejtpusztítás Neutrofil granulocita B Ag-specifikus B-sejt Eosinofil granulocita Granulocita Makrofág NK sejt NKT sejt Th17 Th2 Treg CTL Th1 DC SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK

21 A SZÖVETI MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK OLDOTT ANYAGOK ÉS RÉSZECSKÉK FELVÉTELÉRE KÉPESEK
ION CSATORNÁK ABC TRANSPORTEREK SZÉNHIDRÁTOK FEHÉRJÉK C-TÍPUSÚ LEKTINEK MMR/CD206 DC-SIGN/209 Langerin/CD207 OPSZONIZÁLÓ RECEPTOROK FcR, CR FERTŐZÖTT ELHALT SEJTEK SCAVENGER RECEPTOROK CD36, SR-A LIPID RECEPTOROK LDL-R, CD91 LIPIDEK FELVÉTEL Makropinocitózis Receptor-közvetítette endocitózis Fagocitózis KÖRNYEZETI INFORMÁCIÓK ÖSSZEGYŰJTÉSE, KONCENTRÁLÁSA