Sejtfelszíni MHC-peptid komplex

Az előadások a következő témára: "Sejtfelszíni MHC-peptid komplex"— Előadás másolata:

1 Sejtfelszíni MHC-peptid komplex
A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERNEK FEL AZ ! ! Nincs T-sejt válasz T-sejt válasz T Sejtfelszíni MHC-peptid komplex oldott Ag Peptid antigének Sejtfelszíni natív Ag Sejt felszíni peptidek APC

2 ! ! B sejt epitóp T sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék
szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) APC által történő bemutatás szükséges (MHC)

3 I osztály 439 218 96 AZ MHC gének polimorfak
MHC I esetében 3 egyenként polimorf fehérje íródik át , mind az anyai mind az apai allélok aktívak Minden egyed, minden magvas sejtje 6 féle MHCI molekulát fejez ki a sejtfelszínen és féle MHCII-t 439 I osztály 218 HLA-C HLA-A 96 HLA-B HLA-B HLA-A HLA-C anyai apai

4 ! Kintsétál Önkritika *i***é*** *n******a Influenza Lisztéria
Egy adott (allotípusú) MHC sok különböző peptid megkötésére képes Az eltérő (allotípusú) MHC molekulák különböző peptideket képesek megkötni ! Kintsétál *i***é*** Önkritika *n******a Influenza Lisztéria Hotel Transylvania ahol a szörnyek lazulnak Boldogság sosem jár egyedül Démoni doboz Sammy nagy kalandja 2 A Burne hagyaték Vadállatok

5 Egy MHC molekula egy peptidet köt, a sejtfelszínen egy típusú MHC egy időben sok féle petidet prezentál. Vsz. csak néhány MHC mutatja be az immunválaszt kiváltó peptidet peptid fehérje Fehérje mennyiség nő, pl. vírus fertőzés peptid Az MHCk által nem bemutatott fehérjék

6 ! A sejtfelszínen nem (alig) található üres, peptid nélküli MHC I
A bekötődött peptid nem cserélődik le

7 AZ MHC KORLÁTOZÁS JELENSÉGE
! ! Egy adott T-sejt receptor egy adott MHC – peptid komplex felismerésére képes Ha ugyanaz az MHC egy másik peptidet köt, a T-sejt felismerés nem jön létre

8 ! ! A TCR egyszerre ismeri fel az MHC-t és a peptidet

9 A PEPTIDKÖTŐ HELY GEOMETRIÁJA
b2m a-lánc Peptid a-lánc b-lánc Peptid Az MHC-I molekula 8-10 aminosav hosszúságú peptideket köt Az MHC-II molekula >13 aminosav hosszúságú peptideket köt

10 ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ

11 AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE
! ! Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel Tc Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel CD8 CD4 MHCI MHCII Exogén Ag Endogén Ag

12 AZ ANTIGÉN BEMUTATÁS/PREZENTÁCIÓ
! AZ ANTIGÉN BEMUTATÁS/PREZENTÁCIÓ FELTÉTELEI MHC molekulák kifejeződése a sejtfelszínen Az antigének intracelluláris szintézise – citotoxikus T sejt válasz Fehérje antigének felvétele az extracelluláris térből – helper T sejt válasz A fehérje antigének intracelluláris denaturációja/feldolgozása a T-sejtek számára Az intracellulárisan feldolgozott fehérje antigének fragmentumai (peptidek) sejtfelszíni bemutatása az MHC molekulák által Az  TCR-ral rendelkező T limfociták a fehérje antigénekből származó peptidek és MHC molekulák által képzett sejtfelszíni komplexek felismerésére szakosodtak

13 Intracelluláris peptidek bemutatása az MHCI által
MHCI minden magvas sejten megjelenik

14 ! AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE
Egy polimorf α lánc (immungolbulin domének) és egy nem polimorf β2 mikroglobulin PEPTID PEPTID 1 3 2 2m A peptid kötésért az α1 és α2 domének együttesen felelősek MINDEN MAGVAS SEJTEN KIFEJEZŐDIK

15 ! T-sejtek jelenléte nem szükséges a peptidkötéshez
Nem különbözteti meg a saját illetve idegen peptideket (mindent egyaránt prezentál-bemutat )

16 MHCI prezentációhoz szükséges folyamatok:
1, fehérjék lebomlás a citoplazmában 2a peptidek bejuttatása az endoplazmatikus retikulumba 2b MHC szintézis az endoplazmatikus retikulumban 3. peptid kötődés az MHCI-hez 4. Sejtfelszíni megjelenés

17 Proteaszóma fehérje ubiqutin oligopeptidek
A sejt összes fehérjéje lebomolhat/lebomlik a proteaszómák által Az MHC molekulák a keletkező rövid peptideket kötik meg Az MHC felszínére a sejten belül kapcsolódnak a peptidek

18 Az MHC fehérjék szintézise is az ER-ban történik

19 (Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2))
A proteaszóma által termelt petidek az endoplazmatikus retikulumba kerülnek. ER membrán ER lumen Citoplazma ER membrane Lumen of ER Cytosol ATP-binding cassette (ABC) domén Hidrofób transzmembrán domén Proteaszóma által termelt citoplazmatikus peptid antigének TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide A transzporter 8 aminosavnál hosszabb, hidrofób C-terminálissal rendelkező peptideket pumpál be az ER-ba A peptid származhat saját vagy idegen fehérjéből (Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2))

20 ! AZ ENDOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT Tc-sejt MHC-I + saját peptid
Az endoplazmatikus retikulumban szintetizálódó MHCI itt kapcsolódik a peptiddel MHC-I + saját peptid MHC-I + Ag peptid α-lánc+β2m MHC+peptid NYITOTT ZÁRT Peptid SAJÁT ANTIGÉN α-lánc TAP1/2 gp96 calnexin FEHÉRJE SAJÁT ANTIGÉN Proteaszóma

21 A sejtfelszínen nem (alig) található üres, peptid nélküli MHC
! A sejtfelszínen nem (alig) található üres, peptid nélküli MHC A bekötődött peptid fixálta a konformációt, azaz nem cserélődik le a sejtfelszínen

22 MHC-I, proteaszóma komponensek,TAP mennyisége egyidejűleg szabályozott
Pl. IFN --immunválasz -- általi koordinált kifejeződés Több MHCI-peptid komplex kerül ki a sejtfelszínre

23 Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel
MHCI Minden magvas sejten megjelenik Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel Tc CD8 MHCI Endogén Ag

24 Extracelluláris peptidek bemutatása az MHCII által

25 AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE
! Egy polimorf α lánc és egy szintén polimorf β lánc. (immungolbulin domének) 2 1 2 1 PEPTID PEPTIDE A peptid kötésért az α1 és β1 domének együttesen felelősek A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN (DC, makrofág, B-sejt ) JELENIK MEG

26 ! ! MHCII általi bemutatás csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által. Ezen sejtek által (speciálisan,aktívan) felvett fehérjék kerülhetnek kapcsolatba az MHCII-vel Dendritikus sejt Makrofág B-sejt

27 ! ! MHCII általi bemutatás:
csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által Extracelluláris antigének bemutatása CD4+ T sejteknek Helper (segítő) T -sejtek

28 ! T-sejtek jelenléte nem szükséges a peptidkötéshez
Nem különbözteti meg a saját illetve idegen peptideket (mindent egyaránt prezentál-bemutat ) A két prezentációs út egyszerre zajlik

29 ! MHCII prezentációhoz szükséges folyamatok:
1, Külső (extracelluláris) antigének felvétele 2. MHCII védelem az ER-ben, hogy intracelluláris peptid ne kötődjön hozzá 3. Invariáns lánc peptid csere az endoszómában 4. Sejtfelszíni megjelenés

30 Endocitózis Korai endoszóma Késői endoszóma Fúzió a lizoszómával
Kapcsolat a Golgival

31 Opszonizáció!!!

32 ! ! OPSZONIZÁLÁS Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejteinek Befolyásolja a válaszreakciót. OPSZONINNAL OPSZONIN NÉLKÜL Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék IDŐ IDŐ fagocitózis Fc vagy komplement receptor fagocitózis

33 Fagocitózis 1.Kemotaxis, patogénhez kapcsolódás 2. Bekebelezés
3. Fagoszóma formálás 4. Fagoszóma lizoszóma fúzió– fagolizoszóma 5. A mikróba enzimatikus emésztése

34 ! ! Fagocitózisra képes sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek
Makrofágok Dendrtitikus sejtek Neutrofil granulociták Hivatásos antigén prezentáló sejtek Makrofágok Dendrtitikus sejtek B-limfociták Nem fagocita Csak receptor mediált endocitózis Nem prezentál MHCII-n keresztül 34

35 AZ EXOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT
Th-sejt MHC-II + Ag peptid MHC-II + saját peptid ZÁRT NYITOTT Ii+αβ CLIP DMA/B Az MHCII az invariáns lánc kötődésének köszönhetően az endoszómákba kerül, (az ER-ból) Az endoszómában hasítódik az invariáns lánc Az endoszomális DMA/B az invariáns lánc maradékát (CLIP) más peptidre cseréli

36 Az endoszómában az Ii hasad A HLA-DM segítségével a Ii maradék CLIP hasított petidekre hasad
! MHCII szintézis az ER-ben Ii nélköl nincs stabil α β lánc dimer MHCII Ii –komplex transzportja vezikulumokba c Az MHCII-peptid komplex transzportja a membránba MHCII expresszió, bemutatás a sejtfelszínen

37 INVARIÁNS LÁNC (Ii) funciói:
Chaperon – konformáció Peptidkötőhely gátlása Szállító/visszatartó molekula

38 A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel
MHCII Professzionális prezentáló sejtek! DC Makrofág B-sejt ! ! Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel CD4 MHCII Exogén Ag

39 Professzionális antigén prezentáló sejtek
ANTIGEN ÁTALAKÍTÁS ÉS BEMUTATÁS ! MHC I Minden magvas sejt MHC II Professzionális antigén prezentáló sejtek Kötött peptid forrás saját vagy idegen fehérjék méret 8-10 aminosav 13-25 aminosav természetes citoplazmatikus és magi fehérjék ~70% MHC eredetű, membrán- és extra- celluláris fehérjék Peptid képződés helye citoplazma vezikulumok endo/lizoszóma MHC transzport nincs Ii - irányít, visszatart ER vezikuláris rendszer speciális vezikulum CIIV MHC - peptide kölcsönhatás Helye ER speciális vezikulum, CIIV MHC - peptid komplexek a sejtfelszínen stabil komplexek a sejt belső környezetét tükrözik stabil complexek a sejt külső környezetét tükrözik

40 AZ I ÉS II TÍPUSÚ MHC MOLEKULÁK KIFEJEZŐDÉSÉNEK SZABÁLYOZÁSA
IFNγ IFNγR A II típusú immun IFNγ fokozza az MHC expressziót Gyulladási citokinek és IFNγ hatására az MHC II expresszió egyes szöveti sejteken (endotél, asztrocita, mikroglia) is kiváltható Co-ordinated upregulation of MHC-I, TAP, LMP and MHC-II, DM, Ii

41 Antigén felfétel Antigén feldolgozás MHC szintézis MHC-peptid kapcsolat

42 AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE
! ! Tc Th CD8 CD4 Exogén Ag Endogén Ag MHCI MHCII A CD8 illetve CD4 a nem polimorf α3 illetve β2 doménhez kapcsolódik

43 ! AZ MHC FUNKCIÓI Az immunológiai saját meghatározása
Saját MHC + saját peptid – egyedekként változó MHC és saját peptid Az immunológiailag idegen meghatározása Saját MHC + idegen peptid – egyedekként változó MHC és idegen peptid Saját fehérjékből származó peptidek prezentálása – immunológiai saját folyamatos megjelenítése Antigénből származó peptidek prezentálása – idegen/megváltozott saját felismerése Allogén válasz idegen MHC-val szembeni válasz (transzplantáció) Az MHC által korlátozott T-sejt felismerés következménye Az NK sejt felismerés célpontja