A regressziós egyenes egyenlete

Az előadások a következő témára: "A regressziós egyenes egyenlete"— Előadás másolata:

1 A regressziós egyenes egyenlete
Y= alpha + beta1.X1 + beta2.X2 + beta3.X epszilon a használt egyenlet a minta alapján: Y = a + b1X1 + b2X2 + b3X3 + b4X4.. TÖBB VÁLTOZÓ HATÁSÁT EGYETLEN ÉRTÉKBEN ÖSSZEGEZZÜK (súlyozott átlag) ahol az X1 az első független változó és a b1 a hozzátartozó regressziós koefficiens, az X2 a második független változó és a b2 a hozzá tartozó regressziós koefficiens, stb.

2 A regressziós egyenes egyenlete (folyt.)
A számítás hasonló az egyszerű lineáris regresszióhoz, a legkisebb átlagos négyzetes távolság kiszámításán alapul. Két független változó esetén egy síktól való távolságot minimalizálunk, több független változónál ez már nem szemléltethető

3

4 2. feladat: Feher et al. Beta blockers, lipoproteins and a non-insulin dependent diabetes (Postgrad. Med. 64, 927, 1988) Y (H): HDL2 szubfrakció, mmol/l X1 (B): beta blokkolót szedett 1: igen, 2: nem X2 (D).drink 1: alkoholt fogyasztott, 2: nem X3 (S) smoking 1: dohányzik, 0: nem X4 (A): életkor, év X5 (W) testsúly X6 (T) trigliceridek X7 (C) C-peptide X8 (G) vércukor H = B D S A W T C G. R2:59.5%, adj.R2:54.3% Kérdés: mit jelentenek a piros számok?

5 Válaszok az 2. feladatra B: ha béta-blokkolót szed valaki, akkor a HDL2 (védő) frakció szérumszint mmol/l-el nagyobb lesz, azaz a nem szedők mmol/l-ével szemben =0.793 mmol/l. A: az öregedéssel párhuzamosan évente mmol/l-el csökken a HDL2-frakció szérumszintje, T: 1 mmol/l triglicerid szint csökkenés mmol/l HDL-csökkenéssel jár együtt. Tehát ha valakinek 2 mmol/l-el csökkentjük a triglicerid koncentrációját, ez = = mmol/l HDL koncentrációt eredményez, ha az összes többi tényező változatlan marad.

6 Parameter Estimates (gyakika) Sigma-restricted parameterization
B S.E. of B t p -95,00% +95,00% Beta S.E. of beta Intercept -79,3334 36,85479 -2,15259 0,034524 -152,736 -5,93070 DIFVEGF 0,0414 0,01490 2,77615 0,006922 0,012 0,07105 0,292256 0,105274 0,082585 0,501928 GENDER 9,8770 6,01770 1,64132 0,104864 -2,108 21,86223 0,178725 0,108891 -0,038151 0,395601 AGE 0,7211 0,33331 2,16349 0,033646 0,057 1,38497 0,247451 0,114376 0,019652 0,475250 BMI_E0 1,2541 0,72314 1,73426 0,086926 -0,186 2,69438 0,197392 0,113819 -0,029298 0,424082

7 Az egyenlet CDS 7 months, %= xgender xage xBMI diffVEGF Legyen a beteg 40 éves férfi, BMI-je 28% CDS 7 months, % = x x x diffVEGF = diffVEGF= diffVEGF= diffVEGF

8 A VEGF emelkedés hatása
CDS 7 months, % = diffVEGF Ha a VEGF emelkedés 100 pg/ml, akkor CDS 7 months, % = =27.477 Ha a VEGF emelkedés 400 pg/ml, akkor CDS 7 months, % = = Ha nem férfi, hanem nő a beteg, akkor el több, tehát % a várható restenosis

9 A két vagy több független változó elemzéséhez használható különböző módszerek (Dawson, Trapp, 2001)

10 A többszörös elemzés a klinikai orvostudományban, egy példa
Volpato, S et al: Cardiovascular Disease, Interleukin-6 and Risk of Mortality in Older Women. The Women’s Health and Aging Study. Circulation, 103, 947, 2001 620 >65 éves nő, anamnézis, orvosi vizsgálat, vérvétel, különböző gyulladásos markerek meghatározása: IL-6, CRP, albumin 3 éves követés (PROSPEKTÍV VIZSGÁLAT), a halálozás és ennek okának regisztrálása

11 Az alap szérum IL-6 szint és a 3 éves mortalitás

12 A különböző IL-6 szérumszintű betegek demográfiai és egészségügyi jellemzői

13 Kérdés Mennyivel nagyobb kockázatuk (relatív rizikó) a magas IL-6 szintű egyéneknek a közepes és az alacsony IL-6 szintű egyénekhez viszonyítva arra, hogy 3 éven belül meghaljanak? Prospektív vizsgálat, RR számolható. A feladat az, hogy matematikai módszerekkel kiküszöböljük az egyéb tényezőket, amelyek a három IL-6 szintű csoportban különböznek és így adjunk választ a fenti kérdésre Ebből a célból különböző modelleket építünk fel, és a logisztikus regresszió módszerével végezzük el a számítást.

14 A 3 éves mortalitás nyers és adjusztált relatív rizikója (95% CI) az IL-6 szérumszint szerint

15 Kiechl, S. et al.: Chronic Infections and the Risk of Carotid Atherosclerosis. Circulation, 103, 1064, 2001 Bruneck tanulmány: 1990, éves egyén, carotis duplex scan: carotis atherosclerosis foka, plakkok száma). A vizsgált egyéneknél rögzítették, hogy szenvednek-e valamilyen krónikus légúti, húgyúti, fogászati vagy egyéb infekcióban. A vizsgált egyének vérében megmértek egyes a krónikus infekcióra jellemző laboratóriumi markereket)

16 KÉRDÉSEK 1) VAN-E ÖSSZEFÜGGÉS A KRÓNIKUS FERTŐZÉSEK KLINIKAI ÉS LABORATÓRIUMI JELEI ÉS A CAROTIS ATHEROSCLEROSIS MÉRTÉKE KÖZÖTT A VIZSGÁLAT IDŐPONTJÁBAN (keresztmetszeti vizsgálat) 2) VAN-E ÖSSZEFÜGGÉS A KRÓNIKUS FERTŐZÉSEK KLINIKAI ÉS LABORATÓRIUMI JELEI ÉS AZ ÚJ CAROTIS PLAKKOK KIFEJLŐDÉSE KÖZÖTT (prospektív vizsgálat) Számítás módja: többszörös lépcsőzetes logisztikus regressziós analízis

17 500 egyénben a kezdeti vizsgálatkor nem találtak carotis plakkot, közülük 125-ben fejlődött ki carotis plakk az 5 éves megfigyelési idő alatt. Mi jelezte ezt előre? OR: kategorikus: igen/nem, folyamatos: 1 SD növekedés

18 Tsobuno Y et al. Green Tea and the Risk of Gastric Cancer in Japan
Tsobuno Y et al. Green Tea and the Risk of Gastric Cancer in Japan. NEJM 344, 632, 2001. 1984, > 40 éves Miyagi tartomány, kérdőív: zöldtea fogyasztás mértéke Követési idő: személy-év 1982 dec.-ig. 419 gyomorrák, diagnózis időpontja Kérdés: befolyásolja-e a zöldtea fogyasztás a gyrmorrák kifejlődésének az esélyét? Számítás: Cox regressiós analízis, reletív rizikó (prospektív vizsgálat): alap: <1 csésze/nap. A gyomorrák kimenetelét esetleg még befolyásoló változók (confounding variables): életkor, nem, ulcus az anamnézisban, dohányzás, alkohol, rizs, hús/zöldség fogyasztás

19 A zöldtea fogyasztás és a gyomorrák kifejlődésének relatív rizikója

20 Többszörös logisztikus regresszió
Számszerűen (odds ratio formájában) fejezi ki az összefüggést egy független változó és egy dichotóm (beteg/nem beteg, férfi/nő, magas/nem magas, stb) függő változó között úgy, hogy ezt az összefüggést a többi független változóhoz illeszti (adjusted) tehát matamatikai módszerekkel a többi független változó hatását kiküszöböli. A cél általában a predikció.

21 Relatív rizikó (relative risk) , esély-arány (odds ratio)
Példa: Az AIDS definiciójának megfelelő opportunista infekciók vagy tumorok előfordulása (továbbiakban röviden és helytelenül AIDS) előrehaladott HIV betegségben szenvedő betegekben. A betegeket folyamatosan két reverz transzkriptáz gátló szerrel kezelték, és két csoportra randomizálták. Az egyik csoport egy proteáz inhibitort (Ritonavir) is kapott, a másik csak placebot az alapkezelés mellett. 16 hétig regisztrálták az AIDS definiciójának megfelelő opportunista infekciók vagy tumorok előfordulását. (Cameron et al. Lancet 351, 543, 1998)

22

23 Relatív rizikó Relatív rizikó: A/A+B osztva C/C+D-vel: a példában 119/543 osztva 205/547-el: 0.22/0.37=0.59 (95% CI: 0, ), tehát az AIDS kiejlõdésének a relatív kockázata a Ritonavírral kezelt csoportban csaknem a fele a szokásos kezelést kapott betegek kockázatának

24 Esély-arány (OR) Először mindkét csoportban kiszámítjuk az esélyét annak, hogy egy esemény, példánkban az AIDS kifejlődése, bekövetkezzen. Ez A/B, ill C/D, tehát példánkban 119/424=0.28, ill. 205/342=0.60. A két esély arány tehát A/B osztva C/D-vel, 0.28/0.60=0.47 (95% CI ). Tehát a ritonavírrel is kezelt betegeknek az esélye arra, hogy bennük AIDS fejlõdjön ki. kevesebb, mint fele annak, amely a ritonavirrel nem kezelt betegek esetében áll fenn. EZ AZ ÖSSZEFÜGGÉS AZONBAN CSAK AKKOR IGAZ, HA A KÉT CSOPORT MÁS SZEMPONTBÓL NEM KÜLÖNBÖZIK EGYMÁSTÓL. HA IGEN: TÖBBSZÖRÖS LOGISZTIKUS REGRESSZIÓ VAGY MÁS HASONLÓ ELJÁRÁS ELVÉGZÉSE SZÜKSÉGES

25 A TÖBBSZÖRÖS LOGISZTIKUS REGRESSZIÓ
Matematikai-statisztikai eljárás, amelyet akkor alkalmazunk, ha egy dichotóm változó bekövetkezésének valószínűsége és az egyes független változók közötti kapcsolatot szeretnénk kiszámítani. Ha a független változó nominális, akkor ezt 0-val, ill 1-el jelőljük, ha folyamatos, akkor egy bizonyos egységnyi növekedésre pl. 1. SD növekedésre vonatkozik a kapcsolat, az OR.

26 A logisztikus regresszió során alkalmazott számítási mód
A lineáris regresszióval ellentétben, amelynél a számítás az ún. legkisebb négyzetek módszerén alapszik, a logisztikus regresszió számítási módja az un. maximum likehood ratio kiszámítása. Ez, mint minden valószínűség-arány számítás, exponenciális, tehát a természetes logaritmus alapra vonatkozik. Ezt átalakítjuk úgy, hogy az egyenlet mindkét oldalán ln-t számítunk.

27 A logisztikus regresszió egyenlete
odds (bekövetkezik/nem következik be, A/B= P/1-P. Ha a ln-át vesszük, ln (odds) = ln (P/1-P) = ßo + ßII Ha ezt az egyes független változók szerint részeire bontjuk, akkor ln (odds) = ßo + X1ß1 + X2ß2.... A ßo azt jelenti, hogy a ln(odds) mennyivel egyenlő, ha minden független változó = 0. A ß1 érték egyenlő az X változóra vonatkozó OR ln-ával, stb.

28 A logisztikus regresszió egyenlete (folyt.)
A 0 hiptézisünk az, hogy a vizsgált változók által meghatározott esély-arány (OR) nem különbözik 1-től, tehát ezek a változók nem növelik az adott esemény bekövetkeztének valószínűségét. Ennek az OR-nek vesszük a ln-át, majd az egyenletet úgy alakítjuk át, hogy ezt az OR-t felbontjuk az egyes változók által meg-határozott OR-ekre, pontosabban ezek ln-ára ln (OR) = X1(lnOR1) + X2(lnOR2).... Az egyes komputer programok vagy a ß vagy az OR értékeket adják meg, átszámíthatók: ß = ln(OR)

29 Modell felépítés a logisztikus regresszióban
Hasonló a lineáris regresszióhoz manuális automatikus: forward selection backward elimination stepwise selection A számítógépes programok mérőszámot adnak (vö R2 a lineáris regressziónál), amely az egyes modellek „jóságát” (goodness of fit) fejezik ki.

30 A többszörös logisztikus regresszióval kapcsolatos legfontosabb kérdések
Elegendő a megfigyelések száma? (5-10-szer több eset, mint változó) A modell megfelelő-e? Ha van interakció az egyes változók között, ezt a modell felépítésnél figyelembe kell és lehet is venni. Van-e az eredményeknek biológiai értelme? (automatikus modellfelépítés!) Ha váratlan összefüggés jön ki, lehet véletlen, de lehet értelme is: hipotézis felállítás, de ellenőrzés új vizsgálatban!!!

31 Példa a többszörös logisztikus regresszióra (Burián et al, Circulation, 2001)

32 Kérdés A négy paraméter előre képes-e jelezni, hogy egy adott egyén az ISZB-s beteg vagy kontroll-csoportba tartozik? Számítás többszörös logisztikus regresszió független változók: HDL-koleszterin, a triglicerid és az anti-hsp60 szintek (folyamatos változók, 1 SD változás) és a Chl, pneumoniae (nominális 0 (szeroneg), 1 (szeropoz) Függő változó: csoport 0: kontroll, 1: ISZB

33 STATISTICA OUTPUT Model: Logistic regression (logit) N of 0's:48 1's:241 Dep. var: CSOPORT Loss: Max likelihood (MS-err. scaled to 1) Final loss: 115, Chi˛(4)=29,591 p=,00001 Const.B0 LOGHSP60 HDL_CHOL TRIGLICE CHL_PNEU Estimate -,74 ,9383 -, , ,71548 SE ,68 , , , ,36015 t(284) , ,1305 -, , ,98662 p-level ,28 ,0019 , , ,04792 -95%CL ,08 ,3483 -, , ,42439 +95%CL ,61 1, , , ,00658 Wald's khi2 1,16 9,8000 , , ,94668 p-level , ,0017 , ,00 ,04697 OR (unit ch) ,48 2,5556 , , ,48896 -95%CL ,12 1,4167 , ,16 ,24066 +95%CL 1, , , ,37 ,99344

34 SPSS output

35 Milyen jó a modell? (Goodness of fit) SPSS
A measure of how well the model fits the data. It is based on the squared differences between the observed and predicted probabilities. A small observed significance level for the goodness-of-fit statistic indicates that the model does not fit well.

36 MIHEZ SZÁMÍTSUK AZ ODDS RATIOT?
Ha a független változó kategorikus, főleg, ha bináris, akkor OK (beteg/nem beteg, dohányzik/nem dohányzik, férfi/nő, stb.). Ha viszont a független változó folyamatos, akkor koncepcionálisan nehéz felfogni, hogy egy egység pl. 1 SD változás mit jelent. Megoldások: értelmes kategóriákat állítok fel: pl. életkorban 10 év, binárissá teszem a független változót ( alacsony/nem alacsony, magas/nem magas labor. lelet, IQ, stb.)

37 HOL HÚZZUK MEG A HATÁRT? A binárissá átalakítandó független változó minden adatát (a függő változó eredményétől függetlenül!!!) sorba rendezzük és megállapítjuk, hol van a 90. percentilis, a legfelsőbb (legalsóbb) kvartilis, tercilis, esetleg a medián határa. (legtöbb program megcsinálja) Ezután megvizsgáljuk, hogy a függő változóhoz tartozó két csoportban a magas/nem magas stb. kategóriába tartozó független változó hány esetben fordul elő Végül a logisztikus regressziós egyenletbe bevisszük mint bináris változót (nem magas: 0, magas: 1) ezt a független változót, és kiszámítatjuk az OR-t

38 Anti-hsp60 legfelső kvartilis vs. többi
Példánkban az anti-hsp60 legfelső kvartilisának határa: 183,24 AU/ml. Ezután átkódoljuk a változót, úgy, hogy 0: <193.24, 1: > Megszámoltatjuk a géppel, hogy a beteg, ill kontroll csoportban hány 0 és 1 anti-hsp60 antitest szintű egyén van. HSP60KV HSP60KV Row alacsony magas Totals KO PS All Grps Végül elvégezzük a logisztikus analízist a folyamatos változót a binárissal helyettesítve

39 STATISTICA OUTPUT Const.B0 HDL_CHOL TRIGLICE HSP60_M_ CHL_PNEU
Estimate 2, , , , ,92184 SE ,54187 , ,1409 , ,36728 t(287) 3, , , , ,50987 p-level ,00017 , ,3426 , ,01263 -95%CL , , ,1434 , ,64475 +95%CL 3, , , , ,19892 Wald's khi214,531405, , , ,29946 p-level ,00014 , ,3419 , ,01208 OR(u.ch) 7,89002 , , , -95%CL 2,71574 , , , +95%CL 22,92288 , , ,

40 SPSS output

41 A logisztikus regressziós számítással megoldható problémák
Az egyes vizsgált változók hatásának számszerűsítése esély-arány (95% CI) formájában Ha két változó egymástól független és nem befolyásolják egymás hatását, akkor vizsgálni lehet, hogy van-e együttes hatásuk (joint effect) A a két változó egymástól független, de befolyásolják egymás hatását, számszerűsíteni lehet ezt a kölcsönhatást (interakciót) is

42 Független egymást nem befolyásoló változók
Mind a magas anti-hsp60 szint, mind a Chl. pneum. fertőzöttség összefüggésben van az ISZB-vel (OR: 7.47 ( ), ill ( ). A két változó között nincs korreláció: Spearman r: (p=0.91) Számítsuk ki a magas anti-hsp60 szint OR-át, a Chl.pneum. szeronegatívoknál (2.06 ( )) és a Chl. pneum. szeropozitívoknál (3.85 ( ). Tehát az ISZB és a magas anti-hsp közötti összefüggés fennáll a Chl. pneumoniae fertőzéstől függetlenül, a két változó nem (gyengén?) befolyásolja egymást

43

44 Két változó együttes hatása

45 Az alap szérum IL-6 szint és a 3 éves mortalitás

46 A korábbi cerebrovascularis betegség (CVB) hatása az IL-6 és a mortalitás közötti összefüggésre (interakciót találtak, p=0.09)

47 A családi rizikó predikciója a koleszterin, HDL és a nem alapján, az interakció hatása
B S.E. Wald df p R CHOL , , , , ,1494 HDL , , , , ,1954 NEM , , , , ,0000 Constant , , , ,5859 INTERAKCIÓ BEÉPÍTVE CHOL , , , , ,0000 HDL , , , , ,1870 NEM , , , , ,0735 CHOL by NEM , , , , ,0443 Constant , , , ,1088

48 A családi rizikó predikciója a koleszterin és HDL alapján fiúkban
Variable B S.E. Wald df Sig R CHOL , , , , ,0000 HDL , , , , ,1864 Constant , , , ,2374

49 A családi rizikó predikciója a koleszterin és HDL alapján lányokban
Variable B S.E. Wald df Sig R CHOL , , , , ,2507 HDL , , , , ,0000 Constant , , , ,2575

50 Az érsebészeti példában
Kérdés: a nagymértékű korai VEGF emelkedés előre jelzi-e a klinikailag szignifikáns (>50%) restenosist? Mi az, hogy nagymértékű korai VEGF emelkedés? Pl. legfelsőbb kvintilisban, kvartilisban, tertilisban, stb. Legyen a tertililis, >90 pg/ml

51

52 Az esélyarányok Azoknak, akikben legalább 90 pg/ml-el megemelkedik a szérum VEGF szintje a műtétet követő 4 nap alatt, 19,1-szer (CI:1,7-211,4) nagyobb az esélyük arra, hogy náluk 7 hónap alatt klinikailag szignifikáns restenosis fejlődjön ki, akkor is, ha a restenosis igen/nem csoportokban ugyanannyi lenne a férfi, mint a nő, ha a két csoport betegeinek átlag életkora és BMI-je is ugyanakkora lenne. A nőknek 6.7-szer (CI: )-szer nagyobb az esélyük a klinikailag szignifikáns restenosisra, még akkor is, ha ha a restenosis igen/nem csoportok betegeinek átlag életkora és BMI-je is ugyanakkora lenne, és ugyanolyan mértékű lenne náluk a korai VEGF emelkedés.