Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények

Az előadások a következő témára: "Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények"— Előadás másolata:

1 Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények
Dr Kriván Gergely Szent László Kórház

2

3

4 A vérképzés sémája

5 Az őssejtátültetés folyamata
donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

6 Transzplantációk száma 1992.01.01.-2014.03.06.

7 Transzplantációk betegségcsoportok szerint 1992.01.01.- 2014.03.06.
7

8 Transzplantációs indikációk 1.
Diagnózis Esetszám Diagnózis % Malignus hematológiai betegségek ALL 71 AML 32 CML 18 Non-Hodgkin lymphoma Myelodysplasiás syndroma 15 Hodgkin lymphoma 9 Juvenilis myelomonocytás leukaemia 3 Histiocytosis X 1 Malignus hematológiai betegségek összesen 167 46 8

9 Transzplantációs indikációk 2.
Nem malignus hematológiai betegség  Esetszám  Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 27 Fanconi anaemia 4 Blackfan-Diamond anaemia 3 Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1 B-thalassaemia 2 Esszenciális thrombocytosis Nem malignus hematológiai betegség összesen: 38 10 Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 16 Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség Leukocyta adhéziós defektus WHIM syndroma CD 40 ligand defektus CGD Immundefektus összesen: 7 n=365 9

10 Transzplantációs indikációk 3.
Öröklött anyagcsere betegségek  Esetszám  Diagnózis % Adrenoleukodystrophia 5 Hurler-syndroma 4 Lesch-Nyhan syndroma 1 Mucolipidosis II Osteopetrosis 2 Anyagcsere betegségek összesen: 13 Solid tumorok Neuroblastoma 42 Ewing-sarcoma 33 Medulloblastoma 21 Csírasejtes tumor Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 3 Primitív neuroectodermalis tumor 8 Rhabdomyosarcoma Hepatoblastoma Pineoblastoma Wilms tumor Solid tumorok összesen: 117 32 Autoimmun-betegség  3  1 10

11 Eseménymentes túlélés
Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés Ausztria A-NB94 28 43% (3 év) Franciaország LMCE1 LMCE3 F-NB97 72 99 47 8% 29% Németország NB85 NB90 135 206 20% 32% Olaszország NB-85 NB-89 NB-92 106 76 170 18% 17% 16% 27% 26% 28% Spanyolország N-I-87 N-II-92 60 24% 30% (4 év) Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC -COJEC 130 125 17,7% 31,3% 18,6% 39,6%

12 EREDMÉNYEK- NBL túlélőszám halálozás 5 év OS CR PR Recidiva CD34 n=54
11/24 54% 49% PR 4/18 78% 30% Recidiva 1/12 92% 17% CD34 2/7 72%

13 NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint
Követési idő (év)

14 Vérképző őssejt Txp tárolási betegségekben

15 Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok:
A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) „Metabolikus filtráció”: a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le

16 Transzplantáció feltételei AI betegségben
Potenciálisan életveszélyes betegség Hagyományos kezelés kudarca Állapot reverzibilis legyen, kielégítő életminőség biztosítása Transzplantációra alkalmas állapot

17 Patofiziológia Autológ Allogén Intenzívebb immunszuppresszív kezelés
A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció növelése ( memória) Thymusbeli „reprocessing” A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása A kóros T reg populáció eltüntetése… Allogén Előzőek + graft versus autoimmunitás hatás

18 Betegségcsoportok szerinti túlélés 1992.01.01.-2012.02.28
DIAGNÓZIS csoport esetszám túlélés % Anyagcsere betegség 13 61,5 Immundefektus 27 59,3 Malignus hematológiai 163 52,8 Nem malignus hem. 37 70,3 Autoimmun 2 100 Szolid tumor 114 67,5 18

19 A HLA gének terméke a sejtek felszínén kodominánsan jelenik meg

20 20

21 Testvér donor valószínűsége
Probability = 1-(3/4)n-1 where n=number of children

22 Őssejt-transzplantációs felterjesztések
Év autológ allogén Idegen donor keresés 2004 33 46 26 (56%) 2006 20 29 19 (66%) 2008 36 41 29 (71%) 2010 35 42 38 (90%) 22

23 Allogén transzplantációk donortípus szerinti megoszlása 1992. 01. 01
Allogén transzplantációk donortípus szerinti megoszlása n=302 23

24 Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása
24

25

26 A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint N: 242

27 Őssejt források Csontvelő Perifériás vér Köldökvér

28

29 Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai
gyorsabb megtapadás  rövidebb aplasia kevesebb szövődmény gyorsabb hazamenetel kisebb költségek ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető  graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: gyakoribb krónikus graft versus host betegség

30 30

31 Allogén transzplantációk graft forrás szerinti megoszlása 1992. 0101
31

32 Graft forrás megoszlásának változása
32

33 Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai
Előnyök: könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás lymphocytái kevésbé alloreaktívak (↓ aGvH és cGvH)) kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV) csekély toxicitás nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: őssejt tartalma korlátozott megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges genetikai betegségek átvitele

34

35

36

37 Köldökvér őssejt-transzplantációk túlélése (2001.10.02. -2011.11.30)
OS:69,2% n=14 A köldökvér őssejtekkel végzett transzplanációk diagnózis szerinti megoszlása: Adrenoleucodystrophia 2/26,ALL 3/26; AML 3/26; CML 2/26; Lesch-Nyan 1/26 MDS 2/26 NHL 1/26; SAA 1/26 , SCID 3/26 Wiscott-Aldrich 1/26 WHIM 1/26. Blackfan-Diamond 1/26, Béta thalassaemia 1/26, Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1/26, Hurler-szindróma 1/26, Juvenilis myelomonocytás leukaemia 1/26, Juvenilis rheumatoid arthritis 1/26, 37 37

38 Transzplantáció szakaszai
Kondicionálás Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) Korai poszttranszplantációs szak ( nap) Kései poszttranszplantációs szak ( nap)

39 Nagyterem 39

40 1. fázis: megtapadás előtt 2. fázis: megtapadás után 3. fázis: késői
krónikus Graft versus host betegség: akut Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül) Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik Baktérium Gram negatív baktériumok Ritka Gram pozitív baktériumok Tokos baktériumok Gastrointestinális streptococcusok Vírus Herpes simplex CMV Varicella zoster Légúti és enterális vírusok Gyakori Egyéb vírusok: pl. HHV EBV PTLD Gomba Aspergillus species Aspergillus species Candida species Pneumocystis 0. nap nap 100. nap 365. nap után

41 Infekció-kontroll Protektív környezet Izolációs technikák:
Egyágyas szoba, zsilip, fürdő steril box HEPA-filter túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar lamináris áramlás Survaillance 41

42 Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei
A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon A graft és a host alloantigénjei különbözzenek A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)

43 Akut graft versus host betegség
Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés Epithel- és endothelkárosodás Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6) MHC II, adhéziós molekulák expressziója: Donor T sejt aktiváció Célsejt apoptosis

44 Akut GvHD és túlélés vizsgálata (SAA)
N=27 beteg Nincs aGvHD: 93% Akut GvHD: 37% p=0,015

45 Akut máj GvH

46 Chronicus GvHD Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások  poikiloderma Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül Generalizált forma: gyulladásos elváltozások  kiterjedt fibrosis, scleroderma

47 Krónikus graft versus host betegség

48 Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség)

49 Myeloablatív allogén őssejt-átültetés
Kondicionálás recipiens donor chimera

50 Non-myeloablativ őssejtátültetés
Őssejtátültetés DLI (kondicionálás) Recipiens Donor Kevert chimera Teljes chimera

51 Az immunológiai rekonstitúciót meghatározó tényezők allo-Txp után
Transzplantáció: Nincs klinikailag jelentős, tartós donor eredetű T- és B sejt immunválasz-készség A recipiens lympho-haemopoetikus rendszere nagyrészt elpusztult (kondicionálás) A lymphoid rekonstitúció során megismétlődik a lymphoid ontogenesis Transzplantáció előtti tényezők: HLA különbség a donor-recipiens között (MUD, haplo) Recipiens thymus működése (életkor!) A donor és a recipiens korábbi infekciói Transzplantáció jellemzői: Graft T sejt mentesítése (normális IgG termelés 9→12 hónap) Kondicionálás módja („mini”, TBI vagy kemoth.) Anti-lymphocyta antitestek a kondicionálásban Őssejt forrás (periféria vs. csontvelő vs CBU) Transzplantációt követő: Akut és/vagy krónikus GvH (profilaxis és terápia) Fertőzések (elsősorban CMV)

52 Graft beadás 140 120 100 80 60 40 20 Hetek Hónapok Évek tartomány
Normál 100 80 60 Neutrophilek, monocyták, NK 40 B és CD8 T sejtek CD4 T sejtek 20 Plazma és dendritikus sejtek Txp óta eltelt idő Hetek Hónapok Évek