UROLÓGIAI BETEGSÉGEK Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet

Az előadások a következő témára: "UROLÓGIAI BETEGSÉGEK Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet"— Előadás másolata:

1 UROLÓGIAI BETEGSÉGEK Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet
pharmdyn.sote.hu

2 INKONTINENCIA BEIDEGZÉS: Detrusor – ACh (M3) Belső záróizom – NA (1)
Külső záróizom – szomatikus VIZELETTARTÁS: ACh < NA VIZELETÜRÍTÉS: ACh > NA

3 INKONTINENCIA TÍPUSOK: Késztetéses – hiperaktív hólyag:
gyakori, sürgető vizelési inger, nocturia Stressz – gyenge záróizom: kis mennyiségű vizeletvesztés terhelés hatására Túlfolyásos – detrusor gyengeség és/vagy záróizom túlműködés: obstruktív tünetek, alhasi teltségérzet Késztetéses (urge): gyakoribb nőknél, de férfiaknál is előfordul (BPH-hoz társulhat – irritatív tünetek). A sürgető inger hatására akár az egész hólyag kiürülhet, gyakori az éjszakai inkontinencia (enuresis nocturna). Gyakori vizelési inger (frequency) > 8x/nap, nocturia > 2x/éjszaka. Neurológiai károsodás esetén a késztetés érzés elmaradhat, ilyenkor a vizeletürítés a detrusor feszülés reflexes összehúzódásának az eredménye – reflex inkontinencia. Oka: leginkább idiopátiás; rizikófaktorok: kor, neurológiai zavarok (stroke, Parkinson, SM, gericvelő sérülés), húgyúti obstrukció (BPH, PC). Stressz: csak nőknél fordul elő, férfiaknál csak medencei műtét/besugárzás után vagy neurológiai betegség következtében, mint komplikáció. A leggyakoribb forma. A záróizom gyengesége miatt terhelés, köhögés, tüsszentés hatására az intraabdominális nyomás áttevődése a hólyagra vizeletfolyást eredményez. Nyugalomban nincs vizeletfolyás, így nincs nocturia és enuresis. Rizikófaktorok: terhesség, szülés, menopauza/posztmenopauza (ösztrogén hiány miatt húgyúti atrófia, csökkent alpha receptor denzitás), kor, cognitív hanyatlás, túlsúly. Túlfolyásos (overflow) – főleg a húgyhólyag kimenet tartós obtrukciója miatt alakul ki, elsősorban férfiakban BPH vagy PC következtében. A nagy reziduális vizelettérfogat miatt megnövekedett intravesiculáris nyomás időnként áttöri a záróizmot. Tünetek: alhasi teltségérzés, lassan, akadozva induló vizelés (hesitancy), erőlködés, hasprés szükséges a vizeléshez, gyenge vizeletsugár, elakadó vizeletsugár, szakaszos vizelés, előfordul sürgető késztetés és frequency is. Szövődhet hólyag hiperaktivitással (kevert forma). A detrusor gyengeség ritkább, ált. neurológiai betegség vagy gyógyszer hatásra jön létre. Funkcionális – urológiailag kontinens beteg akadályoztatása miatt (ágyhoz kötött, mozgásképtelen, demens). Gyakran fordulnak elő kevert formák is: hiperaktív hólyag gyenge vagy túlműködő záróizommal. Funkcionális – akadályoztatás

4 KÉSZTETÉSES INKONTINENCIA
ANTIKOLINERG SZEREK: oxybutynin (DITROPAN®, UROXAL®): 2x2,5 mg  3x5mg tolterodin (DETRUSITOL®): 2x1 mg  2x2 mg solifenacin (VESICARE®): 1x5 mg  1x10 mg darifenacin (EMSELEX®): 1x7,5 mg  1x15 mg botulinum toxin – intravesicalis injekciók 6-9 hónap hatás Csökkentik a hólyag kontraktilitását Javítják a telődést és a raktározást Csökken a sürgős késztetés, mérséklődik az inkontinencia Maximális hatás 1-2 hónap után MELLÉKHATÁSOK: szájszárazság, obstipáció, látászavar, zavartság, kognitív lelassulás Fokozatos dózisemelés szükséges Tartós hatású gyógyszerformák előnyösebbek

5 STRESSZ INKONTINENCIA
ÖSZTROGÉNEK: estradiol (LINOLADIOL®, VAGIFEM®); estriol (OVESTIN®, ORTHO-GYNEST D®, ESTROKAD®) Kis hatékonyság vs. sok melléhatás és kockázat Lokális terápia preferált -ADRENERG IZGATÓK: midodrin (GUTRON®): 2-3x2,5 mg Mérsékelt hatékonyság Kombinálható ösztrogénnel Ellenjavalltak CV betegségekben UPTAKE GÁTLÓ ANTIDEPRESSZÁNSOK: imipramin (MELIPRAMIN®): 1x25 mg  2-4x25 mg; duloxetin: 1-2x40 mg CNS hatás Enuresis nocturna kezelésére is gyerekkorban Ösztrogének főleg egyéb ösztrogénhiányos tünetek (atrophiás urethritis, vaginitis) egyidejű fennállása esetén, rövid ideig. Nem törzskönyvezték egyik ösztrogént sem inkontinencia kezelésére.

6 INKONTINENCIA

7 BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA
A prosztata szövetének jóindulatú burjánzása, ami obstruktív és/vagy irritatív alsó húgyúti tüneteket okoz. SZÖVETTAN: Mirigy epithelim – androgén (DHT) kontroll Stroma (simaizom) – ösztrogén kontroll A mirigy epithel állítja elő a prosztata szekrétumot, ami az ejakulátum része (20-40%), antibakteriális hatással rendelkezik. Fiziológiás körülmények között a teljes szervnek csak a 1/3 részét adja, ami tovább csökken BPH esetén (1/6). A sejtek androgén kontroll alatt állnak. A tesztoszteront a prosztatában a II. tip. 5-alpha-reduktáz DHT-ná alakítja, ami 10x hatékonyabban kötődik a receptorhoz, mint a tesztoszteron maga. A stroma simaizomból áll, ami alpha 1A receptorokban gazdag, az urethra kontrakciójához járul hozzá az ejakuláció során. A sejtek és az alpha receptorok expressziója ösztrogén (esetleg) progesztogén kontroll alatt áll. Ez adja a szerv 2/3-át és aránya tovább nő BPH esetén.

8 BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA
ELŐFORDULÁS: Szövettani eltérés > klinikai tünetek (2-4x) < 40 év alatt ritka, felette a gyakoriság folyamatosan nő HÁTTÉR: Hormonális szabályozás: DHT / ösztrogén Két növekedési periódus pubertás: 1 g  g 40 éves kortól folyamatosan Progresszív betegség, de stabilizálódhat is, sőt spontán remisszió is előfordul Csak a szövettani eltéréssel rendelkezők fele esetében alakul ki prosztata megnagyobbodás és csak ezek felénél vannak klinikai tünetek. Születésnél cca. 1g szerv a pubertásig ezen a szinten marad, majd a tesztoszteron hatására a húszas évekre a felnőtt méretre nő (15-20 g) és ezen a szinten állandósul. A negyvenes évektől újabb növekedés indul, ami az egész élet során tart (0,6 g/év). Oka a csökkent tesztoszteron termelődés ellenére is fokozódó DHT szint (valószínűleg az enzim aktivitásának kompenzatórikus növekedése) és a fokozott ösztrogén termelés ill. ősztrogén/tesztoszteron arány növekedése (zsírszövet mennyisége nő, amivel nő az aromatáz kapacitás).

9 BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA
TÜNETEK: Obstruktív tünetek: Statikus faktorok – prosztata megnagyobbodás Dinamikus faktorok – fokozott izomtónus akadozva, erőlködve induló vizelés gyenge vizeletsugár (csúcs és átlagos) vizeletsugár elakadása, szakaszos vizelés hasprés alkalmazása vizelés közben nagy reziduális vizelettérfogat – teltségérzet, fájdalom akut vizeletretenció Irritatív tünetek: detrusor instabilitás gyakori vizelési inger, nocturia sürgető vizelési inger vizeletcsepegés, inkontinencia (túlfolyásos / késztetéses) Vizeletsugár: Egészséges > 20 mL/s Enyhe BPH mL/s Közepes: 10-15 Súlyos < 15.

10 BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA
RIZIKÓFAKTOROK: Kor – csúcsincidencia év Gyógyszerek: androgén szteroidok, -agonisták (pl. dekongesztánsok), antikolinerg szerek, diuretikumok KOMPLIKÁCIÓK: Húgyúti fertőzések Hydronephrosis – veseelégtelenség Haematuria Inkontinencia – túlfolyásos / késztetéses Hólyagkő, divertikulum

11 BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA
DIAGNÓZIS: Tünetek: Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (IPSS)

12 BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA
DIAGNÓZIS: Tünetek: Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (IPSS) Vizeletsugár (csúcs és átlagos) Reziduális vizelet – UH Prosztata méret – UH, digitális rektális vizsgálat Prosztata Specifikus Antigén (PSA) Vesefunkció – Se creatinin, BUN Vizeletvizsgálat – fertőzés, haematuria Normál vizeletsugár: min ml/s. A maradék vizelet normálisan 0, már 50 ml fertőzésre hajlamosít. Prosztata méret: g enyhe, >40 g jelentős megnagyobbodás PSA prosztata enzim, ami az ondóváladék folyékonyan tartásában vesz részt. Normál PSA 4 ng/ml, BPH-ban 2-3x-os, PC-ben 10x-es.

13 BPH TERÁPIA – ÉLETMÓD Esti folyadékfogyasztás kerülése
Lefekvés előtti vizeletürítés Diuretikum reggeli szedése Koffein és alkohol kerülése Gyakori vizeletürítés Dekongesztáns, antihisztamin kerülése

14 BPH TERÁPIA – -ANTAGONISTÁK
HATÁS: Csökkentik a simaizmok tónusát – dinamikus faktor Javítják az obstrukció tüneteit A prosztata mérete (statikus faktor) nem változik Gyors hatáskezdet, tartós hatékonyság MELLÉKHATÁSOK: Hypotonia, orthostasis, szédülés, ájulás Orrfolyás – orrdugulás, rossz közérzet Ejakulációs zavarok Esti adagolás Lassú titrálás és nyújtott hatású szerekkel csökkenthető Az alpha gátlók kismértékben indukálhatnak simaizom atrófiát, de ez ált. makroszkóposan nem látható. A hatás azonnal kialakul, a tünetek mérséklésének akadálya a lassú titrálás, ami az orthostasis elkerüléséhez szükséges. Ált. 2-4 hét alatt elérhető a céldózis és a klinikai remisszió. A vizeletáramlás 2-3 ml/s értékkel nő, az IPSS pont 30-45%-kal javul.

15 BPH TERÁPIA – -ANTAGONISTÁK
KÉSZÍTMÉNYEK: Nem szelektív szerek – 2. generáció: terazosin (HYTRIN®, SETEGIS®): 1x1 mg  1x5-10 mg doxazosin ER (CARDURA XL®): 1x4 mg  1x4-8 mg Funkcionális uroszelektív szer: alfuzosin (ALFETIM®): 1x2,5 mg  3x2,5 mg alfuzosin ER 12h (ALFETIM SR®): 2x5 mg alfuzosin ER 24h (ALFETIM UNO®): 1x10 mg Farmakológiai uroszelektív szer: 1A szelektív tamsulosin ER (OMNIC®): 1x0,4 mg  1x0,4-0,8 mg Funkcionális uroszelektivitás: a prosztatában kisebb dózisban hat (talán eloszlásbeli különbség) Farmakológiai uroszelektivitás: a prosztatában főleg alpha 1A, míg az erekben főleg alpha 1B receptorok vannak. Az uroszelektív szerek kevésbé okoznak hypotoniát, de a retrográd ejakuláció a tamsulosinnál a legjelentősebb. A tartós hatású szereknél kevesebb a mellékhatás, így nem kell olyan lassan titrálni, ezért gyorsabban elérhető a terápiás hatás.

16 BPH TERÁPIA – 5-REDUKTÁZ GÁTLÓK
Finasterid (PROSCAR®): 1x5 mg – II. típus szelektív Dutasterid (AVODART®): 1x0,5 mg – nem szelektív szer Csökken a prosztata mérete (statikus faktor) – 20-30% Mérséklődnek az obstruktív tünetek Csökkentik a PSA szintet – 50% Lassú hatáskezdet – 6 hónap Csak jelentős prosztata megnagyobbodás (>40 g) esetén, vagy ha -gátló ellenjavallt ill. nem elég hatékony MELLÉKHATÁSOK: Szexuális diszfunkciók: csökkent libido, ejakulációs és erekciós zavarok – csökken az alkalmazás során Gynecomastia, mellfeszülés A prosztatarák diagnózisát a PSA csökkenés nehezítheti Nőknél teratogén – egészségügyi személyzet, szexuális partner!!! A prosztata mirigy állománya jelentős atrófián megy át, de a stroma nem változik. Ált. 6 hónap után javulnak a tünetek. További 6 hónapig még folytatódik a javulás. A vizeletáramlás 1,5-2 ml/s értékkel nő, a hatás kisebb, mint az alpha gátlók esetében, de a kettő additív. 30-40 g alatti prosztata esetén nem hatékony. A dutasterid gyorsabban és jelentősebb mértékben csökkenti a plazma DHT koncentrációt, de a klinikai hatás azonos a 2 szernél, bár face-to-face nem volt. A dutasterid hatástartama sokkal hosszabb t1/2=5 hét vs. 6-8 h A finasterid csökkenti a PC kockázatot, de növeli a high grade tumor arányát

17 BPH TERÁPIA – KOMBINÁCIÓS KEZELÉS
α-ANTAGONISTA + 5α-REDUKTÁZ GÁTLÓ: Csak jelentős prosztata megnagyobbodás esetén hatékonyabb, mint az egyes szerek. α-ANTAGONISTA + ANTIKOLINERG: Elsősorban irritatív tünetekkel rendelkező betegnek Tolterodin, csak kombinációban Kontraindikált nagy reziduális vizelettérfogat esetén A szer kiválasztódik az ondóba, ami a partnernél felveti a teratogenitás veszélyét.

18 BPH FITOTERÁPIA HATÁS: ? placebo ? Lassú hatáskezdet, enyhe esetekben
Serenoa repens ( PROSTAMOL UNO®, SABALLO®): 5-reduktáz gátló, gyulladáscsökkentő, ödéma ellenes Tökmagolaj (PEPONEN®) – antiandrogén Csalángyökér – antiandrogén Rozspollen kivonat (POLLSTIMOL®): 2-3x50 mg – gyulladáscsökkentő, ödéma ellenes Kisvirágú fűzike, aranyvessző – hagyományos alkalmazás

19 EREKTILIS DISZFUNKCIÓ
A PaSY tónus ACh  NO, PGE2, VIP hatására erekció jön létre. Az NOS expresszió tesztoszteron függő. Az artériás értágulat megtölti a szinuszokat és a vénákat a tunicához préselve gátolja a vénás kiáramlást is. Az elernyedés (detumeszcencia) az ejakulációt követő SYMP tónus következtében létrejövő érszűkület eredménye. BEIDEGZÉS: szinuszoidális keringés Erekció – NO, PGE2, VIP Elernyedés – NA (2)

20 EREKTILIS DISZFUNKCIÓ
ELŐFORDULÁS: A gyakoriság nő a korral RIZIKÓFAKTOROK: Endokrin zavarok – hypogonadismus, hyperprolactinaemia CV betegségek, diabetes, lipid zavarok – atherosclerosis Neurológiai betegségek Prosztata és egyén húgyúti betegségek Alhasi / medencei műtét / besugárzás Dohányzás, alkohol fogyasztás, túlsúly Gyógyszerek

21 EREKTILIS DISZFUNKCIÓ – GYÓGYSZEREK
ENDOKRIN SZEREK: Antiandrogének, 5--reduktáz gátlók GNRH analógok Női nemi hormonok CV SZEREK: Diuretikumok (tiazid, spironolacton) -blokkolók, -antagonisták, centrális hatású szerek Kalcium antagonisták Lipidcsökkentők (fibrátok) CNS SZEREK: Antidepresszánsok (TCA, SSRI, MAOI) Antipszichotikumok és egyéb dopamin-antagonisták

22 EREKTILIS DISZFUNKCIÓ
TÍPUSOK: Organikus hormonális vaszkuláris neurogén Pszichogén Kevert

23 ED TERÁPIA – ANDROGÉNEK
ALKALMAZÁS: Csak hypogonadismus esetén, mint szubsztitúció Lassú hatás – 3 hónap Fokozódik a libido, az ED nem mindig rendeződik KÉSZÍTMÉNYEK: orális: testosteron undecanoat (ANDRIOL®): 1x mg mesterolon (PROVIRON®): 1-3x25 mg im. depo: testosteron undecanoat (NEBIDO®): 1000 mg/10-14 hét transzdermális: testosteron (ANDROGEL®): 1x mg, (TESTORAN®): 1x40-60 mg Hipogonadizmus esetén az androgén szubsztitúció az elsődleges. Enyhén csökkent tesztoszteron szint esetén nem ajánlott. A libido, izomtömeg, hangulat általában rendeződik, de az ED nem minden esetben. A p.o. készítmények májkárosító hatása kifejezettebb, az im. depo kezdetben magasabb szintet biztosít. A transzdermális igen előnyös, általában reggel alkalmazandó, felöltözés előtt hagyni kell megszáradni, alaposan kezet kell mosni. MELLÉKHATÁSOK: Só/víz retenció, dyslipidaemia, polycytaemia Acne, helyi reakciók Gynecomastia Májkárosodás

24 ED TERÁPIA – PDE5 GÁTLÓK HATÁS:
A NO hatására keletkező cGMP elbontását végző enzim Jelentősebb értágulat, erősebb és tartósabb erekció A hatáshoz szexuális stimuláció szükséges 50-80%-ban hatékonyak (kisebb hatékonyság prostatectomia után, súlyos CV és neurológiai betegség, diabetes esetén) Csak 6-8 próbálkozás után itélhető meg a hatékonyság KÉSZÍTMÉNYEK: sildenafil (VIAGRA®): 1x25 mg  1x mg tadalafil (CIALIS®): 1x10 mg  1x5-20 mg vardenafil (LEVITRA®): 1x10 mg  1x5-20 mg A hatás minden szernél ½-1 órán belül kialakul. A sildenafil esetén táplálék lassítja és rontja a felszívódást. A hatástartam 4, 36 ill. 4 óra; a tadalafil ‘weekender drug’. A rövid hatástartam miatt a sildenafil alkalmazása biztonságosabb.

25 ED TERÁPIA – PDE5 GÁTLÓK MELLÉKHATÁS:
Hypotonia, fejfájás, kipirulás, orrdugulás Látászavar – PDE6 gátlás – sildenafil, vardenafil QT-szakasz megnyúlás – vardenafil KÖLCSÖNHATÁS: Nitrátok -Antagonisták Enzimgátlók (CYP 3A4) QT-szakaszt megnyújtó szerek – vardenafil Az értágulat az első órában a legjelentősebb. A retinában található PDE6 gátlása miatt kékes kontúrok és kék/zöld színtévesztés. Nitrátokkal kontraindikáltak, helyettük trimetazidin adható. Ha elkerülhetetlen nitrát 6, 48 ill. 8 órával adható a sildenafil, tadalafil ill. vardenafil után. Alpha blokkoló után legalább 4-6 óra szünet tartandó.

26 ED TERÁPIA – ALPROSTADIL
HATÁS: PGE1 analóg, direkt értágító hatással Direkt intracavernosus injekció 90% hatékonyság (ic. esetén) MELLÉKHATÁS: Fájdalom (pénisz, láb) Helyi reakciók (pl. égő érzés), vérzés, fibrosis Priapismus Szisztémás értágulat – hypotonia, szédülés KÉSZÍTMÉNYEK: alprostadil (CAVERJECT®): 1,25-2,5 g  g A pénisz egyik felébe kell injektálni, és alaposan szétmasszírozni. A kollaterális keringés miatt mindkét corpus cavernosusban kitágulnak az erek. A hatás 5-20 perc alatt jön létre, a hatástartam dózisfüggő. Pénisz fájdalom: 10-44%. Fibrosis inkább a régebbi szerek (papaverin/phentolamin) esetén gyakoribb.

27 = - ED TERÁPIA – EGYÉB LEHETŐSÉGEK FITOTERÁPIA  VÁKUUM ESZKÖZÖK 
IMPLANTÁTUM   

28